作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC?2.3.2.5)抑制剂的式(I)的新吡咯烷衍生物：其中R1、R2和R3如本文所定义。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子内环化为焦谷氨酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为谷氨酰胺酰环化酶(QC，EC 2. 3. 2. 5)抑制剂的新吡咯烷衍生物。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，PGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子内环化为焦谷氨酸。
技术介绍
谷氨酰胺酰环化酶(QC，EC 2. 3. 2. 5)催化N端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*),释放氨。QC最初由Messer于1963年从热带植物番木瓜(Carica papaya)的胶乳中分离(Messer, M. 1963 Nature 4874,1299)。24年后，在动物垂体中发现相应的酶促活性(Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, ff. H. andSpiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84，3628-3632)。对于哺乳动物 QC, Gln 通过 QC 转化为 pGlu 可以由 TRH和 GnRH 的前体证实(Busby，W. H. J. et al. 1987 J B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.11 US 61/241,4321.式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，包括所述化合物的所有互变异构体和立体异构体2.如权利要求I所述的化合物，其中R1表示未取代的杂芳基或者任选地被ー个或多个CV6烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)或C^6卤代烷基(例如三氟甲基)取代的杂芳基。3.如权利要求2所述的化合物，其中R1表示稠和至5元杂芳基环的苯环，其中R1通过所述苯环连接至式(I)的核心。4.如权利要求2或3所述的化合物，其中R1表示5.如权利要求4所述的化合物，其中R1表示6.如权利要求5所述的化合物，其中R1表示7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2表示芳基、杂芳基、被苯基取代的苯基、桐和至杂环基的苯基，或者R2和R3连接以形成桐和至苯基的碳环基环； 上述芳基、杂芳基、苯基、杂环基和碳环基是任选地被取代的。8.如权利要求7所述的化合物，其中R2表示芳基、杂芳基、被苯基取代的苯基或稠和至杂环基的苯基；上述芳基、杂芳基、苯基和杂环基是任选地被取代的。9.如权利要求8所述的化合物，其中R2表示任选地被取代的芳基。10.如权利要求9所述的化合物，其中R2表示苯基，其任选地被选自CV6烷基、C^6烷氧基、羟基、卤代C^6烷基、卤代C^6烷氧基、卤素、CV6烷氧基-Cm烷基-、C1^6烷氧基-Cm烷氧基-、-N ((V4 烷基)((V4 烷基)-N ((V4 烷基)((V4 烷基)、-N ((V4 烷基)((V4 烷基)、-N (C3_8环烷基)(C3_8环烷基)、-CV4烷基-N (Cm烷基)(Cm烷基)、-Cm烷氧基-N ((V4烷基)((^4烷基)、-N(-(V6烷基-C^6烷氧基)(-(^6烷基-Cm烷氧基)的一个或多个基团取代。11.如权利要求10所述的化合物，其中R2表示苯基，其任选地被选自甲基、甲氧基、こ氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、异丙氧基、羟基、三氟甲基、四氟こ氧基、氯、氟、-(CH2) 3_OMe > _ O-(CH2) 2_OMe、_N (Me)_ (CH2) 2_N (Me) 2、_N (乙基)(乙基))、-N (环丙基)(环丙基))、-(CH2) 3-N(甲基)(甲基)、-0(CH2)2-N(甲基)(甲基))、-N ((CH2)2OMe) (CH2)2OMe))的一个或多个基团取代。12.如权利要求11所述的化合物，其中R2表示任选地被ー个或多个C^6烷氧基取代的苯基。13.如权利要求12所述的化合物，其中R2表示苯基，其任选地被选自甲氧基、こ氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或异丙氧基的一个或多个基团取代。14.如权利要求13所述的化合物，其中R2表示任选地被丙氧基取代的苯基。15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R3表示H。16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R4表示H。17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X表示CR7R8,Y表示C=0，并且Z表不-N-R4 ο18.如权利要求16所述的化合物，其中X表示CH2,Y表示C=0，并且Z表示-NH。19.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X表示C=0，Y表示CHR9，并且Z表不-N-R4 ο20.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X表示CR7R8,Y表示C=0，并且Z表示O。21.如权利要求ト16中任一项所述的化合物，其中X表示CR7R8,Y表示CHR9，并且Z表示 CHR10。22.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X表示S，Y表示C=0，并且Z表示CHR10023.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CHR10024.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X表示CR7R8,Y表示C=0，并且Z表示 CHR10。25.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或Cu烷基取代，例如.2，5- ニ氯苯基或3，4 ニ氯苯基，并且Y表示C=0。26.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X表示-O-CH2-,Y表示CO，并且Z表示 CHRi...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·海泽，R·佐默，D·拉姆斯贝克，A·迈耶，T·赫夫曼，L·伯厄勒，HU·德穆特，
申请(专利权)人：前体生物药物股份公司，
类型：发明
国别省市：