用拉喹莫德和氨吡啶的组合治疗多发性硬化症制造技术

本发明专利技术提供一种治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的方法，其包括对个体施用作为添加治疗或与拉喹莫德联用的氨吡啶。本发明专利技术还提供一种包含拉喹莫德和氨吡啶的套装，其用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体。本发明专利技术还提供氨吡啶，其用作添加治疗或与拉喹莫德联用治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体。本发明专利技术还提供一种包含拉喹莫德和氨吡啶的药物组合物，其用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体。本发明专利技术还提供拉喹莫德和氨吡啶在制备用于治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的组合中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请要求于2012年7月12日提交的申请号为61/670,758的美国临时专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文中。本申请中以第一作者及出版年份引用了各种出版物。在说明书结尾的参考文献部分中列出了这些出版物的完整引用信息。本文中引用的文献和出版物的公开内容通过全文引用并入本申请中。
技术介绍
多发性硬化症(MS)是一种在世界范围内影响超过一百万人的神经性疾病。其是年轻人和中年人中神经失能的最常见病因，对患者及其家庭、朋友以及负责医疗保健的机构具有很大的身体、心理、社会和经济方面的影响(欧洲共同体药物评审委员会指南(EMEA Guideline)，2006年)。普遍认为MS由可能由感染诱发并基于遗传素质叠加的某种自身免疫过程所介导。其是一种损害中枢神经系统(CNS)髓鞘的慢性炎性病症。MS发病机理的特点是自体反应T细胞从针对髓鞘抗原的循环渗入CNS中(Bjartmar，2002年)。除了MS的炎症阶段之外，疾病早期发生轴突丢失(axonal loss)，并可以随着时间的推移而延长，导致渐进永久性神经损害的后续发展，并常常导致严重残疾(Neuhaus，2003年)。与该疾病有关的症状包括疲劳、痉挛、共济失调、虚弱、膀胱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、颤动、阵发性表现、视觉障碍、心理问题和认知障碍(EMEA指南，2006年)。MS疾病活动可以通过包括大脑的核磁共振成像(MRI)的颅部扫描、残疾积累(accumulation of disability)以及复发率和复发严重程度来监测。通过波瑟标准(Poser，1983年)确定的临床确诊的MS的诊断要求在时间和空间上分离的预示CNS中髓鞘脱失的至少两次神经事件。临床孤立综合症(CIS)是一种预示MS的单次单症状的发病，如视神经炎、脑干症状和局部脊髓炎。经历过第二次临床发病的CIS患者，通常被认为患有临床确诊的多发性硬化症(CDMS)。超过80％患有CIS和MRI病变的患者继续发展为MS，而约有20％的患者患有自限性病程(Brex，2002年；Frohman，2003年)。《多发性硬化症治疗学(Multiple Sclerosis Therapeutics)》中描述了各种MS疾病阶段和/或类型(Duntiz，1999年)。其中，复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)是初步诊断时最为常见的形式。很多患有RRMS的个体具有5—15年的初步复发-缓解过程，随后进入继发进展型MS(SPMS)疾病过程。炎症和髓鞘脱失导致复发，而神经传导恢复和缓解伴随着炎症的消退、脱髓鞘轴突上钠离子通道的再分配以及髓鞘再生(Neuhaus，2003年；Noseworthy，2000年)。2011年4月，与美国国家MS协会联合的国际专家小组推荐了多发性硬化症的诊断标准。这些标准后来被称为“麦当劳标准”(McDonald Criteria)。麦当劳标准利用MRI技术，意在代替波瑟标准和更古老的舒马赫标准(Schumacher Criteria)(McDonald，2001年)。国际专家小组于2005年3月对麦当劳标准进行修订(Polman，2005年)，又于2010年进行更新(Polman，2011年).建议在MS复发阶段时用疾病改善疗法进行干预以减轻和/或预防神经退化积累(Hohlfeld，2000年；De Stefano，1999年)。目前存在一些批准用于复发型MS(RMS)包括RRMS和SPMS的疾病改善药物(疾病改善药物手册，2006年)。这些药物包括干扰素β1-a(和)、干扰素β1-b醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)米托蒽醌(mitoxantrone)那他珠单抗(natalizumab)和芬戈莫德(Fingolimod)其中的大部分被认为可充当免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为可充当免疫抑制剂。然而，每一种药物的作用机制仅部分得到阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂被用于常规治疗失败后的一些个体。然而，这些药剂诱导的免疫应答变化与MS临床疗效之间的关系远未得到确定(EMEA指南，2006年)。其他治疗方法包括对症治疗(意思指用于改善由疾病引起的症状的所有疗法)(EMEA指南，2006年)，和用皮质类固醇进行的急性复发治疗。虽然类固醇不会随着时间的推移影响MS过程，但其可以减少一些个体中发病的持续时间和严重程度。氨吡啶氨吡啶(4-氨基吡啶；4-AP)是4-位被氨基取代的吡啶衍生物。其是分子结构为C5H6N2、分子量为94.12、熔点为155-158℃、沸点为273℃和pK为9.18的碱性化合物。氨吡啶氯化物盐易溶于水溶液，使其适于口服给药。在氨吡啶非离子化形式中，其是脂溶性的，因此能穿过血脑屏障，使其能与CNS中的通道相互作用以及穿过细胞膜与细胞质侧上可及位点结合(Bever and Judge,2009)。氨吡啶化学结构如下所示：IUPAC名：吡啶-4-胺(pyridin-4-amine)。氨吡啶的其它名称包括4-吡啶胺(4-pyridinamine)、氨吡啶(fampridine)、4-吡啶胺(4-pyridylamine)、吡啶-4-胺(pyridin-4-amine)、Avitrol、对氨基吡啶(p-aminopyridine)、4-氨基-吡啶(4-amino-pyridine)、4-AP、504-24-5(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)。美国食品和药物管理局(FDA)已于2010年1月22日批准将含有10mg氨吡啶的(达伐吡啶(Dalfampridine)；阿索尔达治疗剂(Acorda Therapeutics))缓释片剂作为改善患有多发性硬化症(MS)的患者行走的治疗手段。缓释4-氨基吡啶(4-AP)的通用名是氨吡啶-SR(缓释；又称为氨吡啶-ER或氨吡啶-PR)。推荐剂量是每日两次(b.i.d)，相隔约12小时，一次一片(20mg/日)(FDA新闻稿，2012年)。氨吡啶有与癫痫诱发有关的安全问题(Burton，2008年)。速释氨吡啶试验记录了一些副作用和不良事件。发现不良事件与峰血清水平(peak serum level)有关，而功效与总药物暴露(total drug exposure)有关。该发现导致氨吡啶SR的研发。然而癫痫以及肾脏和膀胱感染依然是与批准的药物有关的严重不良事件(Burton，2008年，FDA新闻稿，本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的方法，其包括对个体周期性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶，其中所述量一起施用时有效治疗所述个体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.12 US 61/670,7581.治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的方法，
其包括对个体周期性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶，其中
所述量一起施用时有效治疗所述个体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的氨
吡啶一起施用时，比单独施用同等量的每种药剂时更有效地治疗所述个
体。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述拉喹莫德是拉喹莫德钠。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述氨吡啶是氨吡啶
氯化物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中氨吡啶以缓释形式施
用。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所
述氨吡啶是通过口服给药施用。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所
述氨吡啶按每日一次施用。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所
述氨吡啶按每日两次施用。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用
量小于0.6mg/日。
10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用
量为0.25-2.0mg/日。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.25
mg/日。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.3
mg/日。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.5-1.2

\tmg/日。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.5
mg/日。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.6
mg/日。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为1.0
mg/日。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为1.2
mg/日。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述氨吡啶的施用
量小于20mg/日。
19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述氨吡啶的施用
量为1.0-20mg/日。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为2.5mg/
日。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为5-15mg/
日。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为5mg/
日。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为10mg/
日。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为15mg/
日。
25.如权利要求20所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为1.25mg，
每日两次。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为2.5mg，
每日两次。
27.如权利要求23所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为5mg，

\t每日两次。
28.如权利要求24所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为7.5mg，
每日两次。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德
和所述量的氨吡啶一起施用时有效缓解所述个体中多发性硬化症的症
状。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述症状是MRI监测的多发
性硬化症疾病活动、复发率、身体残疾的积累、复发的频率、临床恶化
的频率、脑萎缩、确诊的进展风险、确诊疾病进展时间、视功能、疲劳
或行动障碍。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述身体残疾的积累通过个体
Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数衡量。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述身体残疾的积累通过如
Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数衡量的确诊疾病进展时间来评
估。
33.如权利要求30所述的方法，其中所述行动障碍通过定时25英
尺步行测试评估。
34.如权利要求30所述的方法，其中所述行动障碍通过MSWS-12
自陈问卷评估。
35.如权利要求30所述的方法，其中所述行动障碍通过步行指数评
估。
36.如权利要求30所述的方法，其中所述行动能力通过6分钟步行
(6MW)实验评估。
37.如权利要求30所述的方法，其中所述行动障碍通过LEMMT测
试评估。
38.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德
和所述量的氨吡啶一起施用时，有效改善所述个体的行动能力。
39.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德

\t和所述量的氨吡啶一起施用时，有效提高所述个体的生活质量。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述生活质量通过SF-36测试、
EQ-5D、病人总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估。
41.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述量的拉喹莫德
和所述量的氨吡啶一起施用时，有效改善所述个体的一般健康状况。
42.如权利要求41所述的方法，所述所述一般健康状况通过EQ-5D、
病人总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CG...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔尔·凯，诺拉·塔西科，
申请(专利权)人：梯瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL