本发明专利技术公开式（Ⅰ）化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、盐和药学上可接受的前药用于抑制受体酪氨酸激酶和治疗由此介导的过度增殖性疾病。使用式Ⅰ化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐用于体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的此类疾病或相关病理病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明 专利
本专利技术涉及具有蛋白酪氨酸激酶活性的喹啉化合物。喹啉化合物可以用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病，例如癌症。本专利技术也涉及药用组合物和制剂、合成方法以及例如治疗过度增殖性疾病的使用方法。
技术介绍
Met酪氨酸激酶为一种肝细胞生长因子的高亲和力跨膜受体(HGF，Bottaro等(1991)Science 251802-804)。Met被克隆、命名(Cooper等(1984)31129-33)和鉴定为癌基因(Park等(1986)Cell45895-904)。当过度表达或者突变被下调时，Met受体酪氨酸激酶导致肿瘤生长和侵袭(Cristiani等(2005)Biochem.4414110-14119)。通过配体HGF(也称为Scatter因子)刺激Met，启动多种生理过程，包括细胞增殖、弥散、成形分化、血管生成、伤口愈合、组织再生和胚胎发育(Parr等(2004)Clin.Cancer Res.10(1，Pt.1)202-211；Comoglio等(2002)J.Clin.Invest.109857-862；Maulik等(2002)Cytokine GrowthFactor Reviews 1341-59；Hecht等(2004)Cancer Res.64(17)6109-6118)。肝细胞生长因子刺激后，受体c-Met通过网格蛋白包衣的小泡迅速内在化并且通过早期的内涵体腔运输。c-Met逐渐聚集在核周区，它部分包括高尔基体(Kermorgant等(2003)J.of Biol.Chem.278(31)28921-28929)。 现象Met和/或HGF的下调或者调节异常；Met过度表达；和Met突变与不受控制的细胞增殖和生存有关。这样的因素在早期肿瘤发生、肿瘤细胞的侵袭生长和转移中起关键作用(Danilkovitch-Miagkova等(2002)J.Clin.Invest.109(7)863-867；DiRenzo等(1994)Int.J.Cancer 58658-662；Matsumoto等(1994)J.Biol.Chem.26931807-31813；Tusolino等(1998)J.Cell Biol.1421145-1156；Jeffers等(1996)Mol.Cell.Biol.161115-1125；Wong等(2004)Exper.Cell Res.299(1)248-256；Konda等(2004)J.Urology 171(6)，Pt.12166-2170；Heideman等(2004)J.Gene Med.6(3)317-327；Ma等(2003)Cancer Res.63(19)6272-6281；Maulik等(2002)Clin.Cancer Res.8620-627)，使Met成为抗癌药物开发的重要靶标(Cohen，P.(2002)Nat.Rev.Drug Discovery 1309-315)。Met和HGF的过度表达与预后诊断不良有关。 许多证据支持了HGF作为癌症发生、癌症侵袭和转移的调节剂的作用(综述参见Herynk，M.H.和Radinsky，R.(2000)In Vivo14587-596；Jiang等(1999)Crit.Rev.Oncol.Hematol.29209-248；Longati(2001)Curr.Drug Targets 241-55；Maulik等，(2002)CytokineGrowth Factor Rev.1341-59；Parr，C和Jiang，W.G.，(2001)Histol.Histopathol.16251-268)。证实肿瘤细胞增殖、生存和侵袭的抑制作用与抑制Met结合于HGF和Met受体二聚化有关的最近数据(Furge等(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9810722-10727；Michieli等(2004)Cancer Cell 661-73)证实了Met在肿瘤形成中的相关性并且提供了用于抗肿瘤疗法例如抗多发性骨髓瘤(Hov等.(2004)Clin.Cancer Res.10(19)6686-6694)的小分子化合物发展的概念的其他的证据。抑制Met在肿瘤异种移植小鼠模型上导致减慢肿瘤生长。c-Met的特异性抗体已被表达以阻断HGF与c-Met的结合(US 2005/0037431、US2004/0166544)。c-Met也在非小细胞肺癌和小细胞肺癌细胞两者、肺癌、乳腺癌、结肠和前列腺癌中过度表达(Herynk等(2003)Cancer Res.63(11)2990-2996；Maulik等(2002)Clin.Cancer Res.8620-627)。由于c-Met似乎在多种肿瘤的肿瘤形成中起重要作用，多种抑制策略已被用于治疗学上靶向于该受体酪氨酸激酶。抑制蛋白质-酪氨酸激酶c-Met用于抑制肿瘤生长和侵袭的有用性已在许多已知证实的临床前实验中得到显示(Abounader等(1999)J.Natl.Cancer Inst.911548-1556；Laterra等(1997)Lab.Invest.76565-577；Tomioka，D.(2001)Cancer Res.617518-7524；Wang等(2001)J.Cell Biology 1531023-1033)。 蛋白激酶(PK)为通过ATP的末端(γ)磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖，即实质上细胞周期的所有方面不管怎样依赖于PK活性。另外，异常PK活性与疾病的宿主相关，范围从相对非生命威胁的疾病例如牛皮癣乃至极度致命性疾病例如成胶质细胞瘤(脑癌)。蛋白激酶包括两类蛋白酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。 PTK活性的主要方面之一是它们参与为细胞-表面蛋白的生长因子受体。当通过生长因子配体结合时，生长因子受体转变为活化形式，后者与细胞膜内表面的蛋白相互作用。这导致受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，结果，影响多种细胞反应例如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长，代谢作用表达为细胞外微环境等。对更完全的讨论，参见Schlessinger和Ullrich，(1992)Neuron 9303-391，其通过参考结合到本文中，包括任何绘图，好像在此完整阐述的那样。 具有PTK活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(RTK，Plowman等(1994)DN&P，7(6)334-339)，其包括一个大家族的具有多样性生物活性的跨膜受体。Met为酪氨酸激酶生长因子受体家族的成员之一，并且经常称为c-Met或者人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(hHGFR)。c-Met的表达被认为在初期肿瘤生长和转移中起作用(Kim等.Clin.Cancer Res.(2003)9(14)5161-5170)。 通过调节HGFβ链结合于c-Met可以影响HGF/c-met信号途径的调节。在具体的实施方案中，酶原样形式的HGFβ突变体显示使Met结合比野生型丝氨酸蛋白酶样形式的亲本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ Ⅰ 及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和盐，其中： Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］独立地选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｔ］ ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｃ（＝Ｙ）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１０］、－Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１２］（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｔ］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１０］Ｃ（＝Ｙ）Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１０］Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１１］、－ＮＲ↑［１２］Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１２］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＯＲ↑［１０］、ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ↑［１０］、ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１０］、ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ↑［１０］）（ＯＲ↑［１１］）、－ＯＰ（ＯＲ↑［１０］）（ＯＲ↑［１１］）、－Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ↑［１０］）（ＯＲ↑［１１］）、－ＳＲ↑［１０］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１０］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ↑［１０］、－ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１０］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］碳环基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］杂环基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］芳基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］杂芳基，其中所述烷基、链烯基、链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基被一个或多个独立地选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、氧代、－Ｃ（＝Ｙ）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１０］、－Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１０］Ｃ（＝Ｙ）Ｒ↑［１０］、－ＮＲ↑［１０］Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１１］、－ＮＲ↑［１２］Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、＝ＮＲ↑［１０］、－ＯＲ↑［１０］、－ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ↑［１０］、－ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１０］、－ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］（ＯＲ↑［１０］）、－ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ↑［１０］）（ＯＲ↑［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J高迪诺，SA博伊德，AL马罗，T卡普兰，方建朝，徐廷法，田红旗，J布莱克，K科赫，
申请(专利权)人：阿雷生物药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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