噢哢曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类新型的噢哢曼尼希碱类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。

Aurones Mannich base compounds, preparation method and application thereof

The present invention discloses a new kind of aurones Mannich base compounds (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparation methods, pharmaceutical compositions and use in preparation of treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases related to drugs, including but not limited to vascular dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, HIV associated dementia, multiple sclerosis, spinal lateral sclerosis, neuropathic pain, glaucoma and other neurodegenerative diseases.

【技术实现步骤摘要】
噢哢曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途
本专利技术属药物化学领域，涉及一类新型的噢哢曼尼希碱类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
技术介绍
阿尔茨海默症（Alzheimer’sdisease，AD，老年痴呆症）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病，在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。据世界卫生组织报告，全球65岁以上老人有10%智力障碍，其中二分之一发生痴呆，八十五岁以上发病率近50%。在我国AD患者人数约600-700万，发病率超过5%。随着全球人口老龄化进程的加快，其发病率呈明显上升趋势，据Alzheimer'sDiseaseInternational在2013年12月公布的《阿尔茨海默症的全球影响：2013-2050》报告中指出，AD将成为未来几十年全球面临的最大健康挑战，到2030年，患者人数将由2013年的4400万上升到7600万，到2050年，这一数值将达到惊人的1.35亿。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社会和家庭带来沉重负担。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还未完全阐明其发病机制，但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平的下降、β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、金属离子代谢紊乱、Ca2+平衡失调、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化应激产生大量活性氧（ROS）和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂等，但这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程中复杂的网络调控系统。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物”（Multitarget-directedLigands,MTDLs）策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。多靶点药物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量、提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制，且具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。在前期研究中，我们针对AD发病过程中的氧化应激、β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积和金属离子代谢紊乱等因素，设计并合成了一类4-羟基噢哢类化合物（CN105646417A），生物活性测试结果显示，这些化合物不仅具有较好的单胺氧化酶-B抑制活性，对Aβ1-42的自身聚集以及Cu2+诱导的Aβ1-42聚集亦具有较强抑制活性，并且还具有较强抗氧化应激和金属离子络合作用，但该类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性较弱（在50.0µM浓度下的抑制率均小于50.0%），从而导致这些化合物在动物模型中对AD的疗效欠佳；而乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前在临床上使用最为广泛的AD治疗药物，虽对AD患者的长期疗效欠佳，但对缓解AD症状效果明确。因此，设计并发现同时具有抗乙酰胆碱酯酶、抗氧化应激、金属离子络合、抑制β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、且多种活性均衡的多靶点AD治疗药物仍是目前重要的研究方向。
技术实现思路
本专利技术目的在于公开一类新型的噢哢曼尼希碱类化合物（I）及其药学上可接受的盐。本专利技术另一目的在于公开该类噢哢曼尼希碱类化合物（I）及其药学上可接受的盐制备方法。本专利技术的又一目的在于公开包含该类噢哢曼尼希碱类化合物（I）及其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术再一目的在于公开该类噢哢曼尼希碱类化合物（I）及其药学上可接受的盐具有多靶点作用，可用于制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。本专利技术所提供的噢哢曼尼希碱类化合物（I）的化学结构通式为：式中：R1、R2和R3各自独立地表示H、OH、CF3O、C1~C12烷氧基、NR6R7，R4、R5、R6和R7各自独立地表示C1~C12烷基、苄基、取代苄基，NR4R5和NR6R7也可表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、4-位被C1~C12烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基，R1、R2、R3、-CH2NR4R5和OH可在苯环任意可能的位置；上述术语“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、硝基、氰基，这些取代基可在苯环的任意可能位置。本专利技术所提出的噢哢曼尼希碱类化合物（I）可通过以下方法制备得到：式中：R1～R5的定义与噢哢曼尼希碱类化合物（I）的化学结构通式相同。以相应的苯并呋喃-3(2H)-酮类化合物（1）和羟基苯甲醛曼尼希碱类化合物（2）为起始原料，在溶剂和碱性条件下直接缩合，得相应的噢哢曼尼希碱类化合物（I）。其中，反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C1-8醇的碱金属盐、有机叔胺类或季铵碱类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵），优选碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶；反应所用溶剂为：C1-8脂肪醇、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、苯、甲苯或乙腈，优选溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯；苯并呋喃-3(2H)-酮类化合物（1）：羟基苯甲醛曼尼希碱类化合物（2）：碱的摩尔投料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类噢哢曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：

【技术特征摘要】
1.一类噢哢曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：式中：R1、R2和R3各自独立地表示H、OH、CF3O、C1~C12烷氧基、NR6R7，R4、R5、R6和R7各自独立地表示C1~C12烷基、苄基、取代苄基，NR4R5和NR6R7也可表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、4-位被C1~C12烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基，R1、R2、R3、-CH2NR4R5和OH可在苯环任意可能的位置；所述“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、硝基、氰基，这些取代基可在苯环的任意可能位置。2.如权利要求1所述的噢哢曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类噢哢曼尼希碱类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、硫辛酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。3.如权利要求1-2任一项所述噢哢曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物可通过以下方法制备得到：式中：R1～R5的定义与噢哢曼尼希碱类化合物（I）的化学结构通式相同；以相应的苯并呋喃-3(2H)-酮类化合物（1）和羟基苯甲醛曼尼希碱类化合物（2）为起始原料，在溶剂和碱性条件下直接缩合，得相应的噢哢...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓勇，李岩，强晓明，曹忠诚，郑云小竹，徐锐，宋青，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51