治疗多发性硬化的方法技术

本文提供了用富马酸酯治疗多发性硬化的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合。本文提供的方法通过通知和监测经历关于进行性多灶性白质脑病的治疗的患者，和/或通过监测淋巴细胞计数来改善治疗的安全性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗多发性硬化的方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年11月17日提交的美国临时专利申请No.62/080,783、2015年3月30日提交的美国临时专利申请No.62/140,255和2015年9月25日提交的美国临时专利申请No.62/232,963的权益，所述各美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。1.领域本文提供了用富马酸酯治疗多发性硬化的方法，所述富马酸酯如富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、及任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合。本文中提供的方法通过通知并且监测经历关于进行性多灶性白质脑病(PML)的治疗的患者，和/或通过监测淋巴细胞计数改善治疗的安全性。2.背景多发性硬化(MS)是具有针对中枢神经系统(CNS)抗原的自身免疫活性的自身免疫性疾病。该疾病的特征在于CNS的部分中的炎症，导致神经元轴突周围的髓磷脂鞘形成的损失(脱髓鞘)、轴突损失和神经元、少突胶质细胞和神经胶质细胞的最终死亡。关于MS和当前疗法的综合评述，参见例如McAlpine’sMultipleSclerosis,AlastairCompston等人，第4版,ChurchillLivingstoneElsevier,2006。世界上估计2,500,000人患有MS。它是年轻成人中的CNS的最常见的疾病之一。MS是慢性、进展性、致残性疾病，其一般在青春期后一段时间内就会对其受害者进行攻击，诊断通常在年龄20至40岁之间做出，但是发作可能较早发生。疾病不是直接遗传的，但是遗传易感性在其发展中起作用。MS是具有异质临床、病理和免疫表型的复杂疾病。MS有四种主要的临床类型：1)复发-缓解性MS(RR-MS)，其特征在于具有完全恢复或恢复后具有后遗症和残留缺陷的明确定义的复发；疾病复发之间的时期，其特征在于缺乏疾病进展；2)继发性进行性MS(SP-MS)，其特征在于初始复发缓解过程，接着是进展，伴有或不伴有偶然复发、轻度缓解和稳定期(plateaus)；3)原发性进行性MS(PP-MS)，其特征在于自发作起疾病进展，允许偶发稳定期和临时轻微改善；和4)进行性复发性MS(PR-MS)，其特征为进行性疾病发作，具有明显的急性复发，伴有或不伴有完全恢复；复发之间的时期，其特征在于继续进展。临床上，疾病最常呈现为复发缓解性疾病，并且在较小程度上作为神经失能的稳定进展。复发-缓解性MS(RR-MS)以病灶性或多病灶性神经功能障碍的反复发作的形式呈现。发作可以在多年间似乎随机发生、缓解、并且复发。缓解经常不完整，并且由于一次发作随后发生另一次，逐步向下进展接踵而至，伴有永久性神经缺陷的增加。RR-MS的通常过程的特征在于对于大多数患者而言与疾病进展的最终发作相关的重复复发。随后的疾病过程是不可预知的，尽管大多数患有复发-缓解性疾病的患者最终会发展为继发性进行性疾病。在复发-缓解期中，复发与临床无活性期交替，并且可能或不可能以后遗症为特点，这取决于发作事件之间神经缺陷的存在。复发-缓解期期间复发之间的时期在临床上是稳定的。另一方面，进行性MS的患者如上所定义并且从发作起或在发作事件时期后表现出稳定的缺陷增加，但这种指定不排除新复发的进一步发生。MS病理学部分地由白质中的局灶性炎症脱髓鞘病变的形成反映，这是急性和复发性疾病患者中的标志。在患有进行性疾病的患者中，脑受到更全局感觉的影响，在正常外观的白质中具有弥漫性但广泛的(主要是轴突)损伤，并且在灰质中，特别是在皮质中也发生大量脱髓鞘。已经提出了富马酸酯的盐与富马酸二甲酯(DMF)的组合(如在中存在)用于治疗MS(参见例如Schimrigk等人,Eur.J.Neurol.,2006,13(6):604-610；DrugsR&D,2005,6(4):229-30；美国专利No.6,436,992)。含有富马酸二甲酯、富马酸氢乙酯的钙盐、富马酸氢乙酯的镁盐和富马酸氢乙酯的锌盐(参见例如Schimrigk等人,Eur.J.Neurol.,2006,13(6):604-610)。美国食品和药物管理局在2013年批准了用于口服使用的富马酸二甲酯延迟释放胶囊，用于治疗患有多发性硬化复发形式的受试者。含有富马酸二甲酯(DMF)，具有以下结构：第一项3期研究限定(DEFINE)(ClinicalTrials.gov标识符NCT00420212)证明了DMF在两年治疗后与安慰剂相比显著降低了临床复发、失能进展积累以及病变数量和体积。参见例如Gold等人,N.Engl.J.Med.,2012,367(12):1098-1107。这些结果得到了第二项3期研究确认(CONFIRM)(ClinicalTrials.gov标识符NCT00451451)结果的支持，该研究另外评估了作为活性参考治疗的皮下醋酸格拉替雷(glatirameracetate)(评定者盲)。参见例如Fox等人,N.Engl.J.Med.,2012,367(12):1087-1097。DMF已经在限定和确认研究中证明了可接受的安全性概貌(safetyprofile)。已经有用或复合富马酸酯治疗的患有银屑病的患者的病例报告，所述患者形成PML(Ermis等人,N.Engl.J.Med.,2013,368(17):1657-1658；vanOosten等人,N.Engl.J.Med.,2013,368(17):1658-1659；Sweetser等人,N.Engl.J.Med.,2013,368(17):1659-1658；Emrich,Lisa,“TecfideraandPML-What’sthestory.”Multiplesclerosis.net,2013年4月25日；2014年11月10日访问)。PML是由称为JC病毒(JCV)的一类多瘤病毒引起的机会性病毒感染，其通常仅发生在免疫受损的患者中，并且通常导致死亡或严重的残疾。这种病毒在普通人群中很常见，发生于童年，并且持续终生。根据研究(参见WO2011/085369Al、WO2007/100770A2和WO2012/166971A2)已经证明了约33-84％的JCV血清阳性率(seroprevalence)。PML是中枢神经系统的严重和快速进展的病毒性疾病，其破坏保护神经细胞的髓磷脂包被。PML几乎完全发生在严重免疫受损的患者中，并且通常与淋巴组织增生性疾病和其它慢性疾病如AIDS、霍奇金氏病、慢性淋巴细胞性白血病、结节病、结核病、全身性红斑狼疮和器官移植相关。在接受免疫抑制治疗的自身免疫性病症患者中也报道了PML病例；在这些中，3名患者类风湿性关节炎(Sponzilli等人,Neurology,1975,25(7):664-668；Rankin等人,J.Rheumatol.,1995,22(4):777-779；Durez等人,ArthritisRheum.,2002,46(98):536)，其中一名用肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂治疗(Durez等人,ArthritisRheum.,2002,46(98):536)。在具有克罗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)监测所述患者的暗示所述患者中的进行性多灶性白质脑病(下文为“PML”)的体征或症状。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.17 US 62/080,783;2015.03.30 US 62/140,255;1.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)监测所述患者的暗示所述患者中的进行性多灶性白质脑病(下文为“PML”)的体征或症状。2.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括监测正在用包含富马酸酯的药物组合物治疗的多发性硬化患者的暗示所述患者中的PML的体征或症状；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸盐不存在于所述药物组合物中。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括在暗示所述患者中的PML的第一体征或症状时对所述患者停止用所述富马酸酯的治疗。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括在暗示所述患者中的PML的第一体征或症状时进行针对所述患者中的PML的诊断评估。5.根据权利要求4所述的方法，其还包括向所述患者施用治疗剂进行所述治疗，从而当所述诊断评估指示所述患者中的PML时治疗PML。6.根据权利要求3所述的方法，其还包括告知所述患者在中断用所述富马酸酯治疗后继续查看暗示PML的新体征和症状持续约6个月。7.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)通知所述患者PML已经在接受富马酸二甲酯的患者中发生。8.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)若所述患者形成暗示PML的任何症状，则告知所述患者联系所述患者的医生的重要性。9.根据权利要求8所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的典型症状是多样的，在几天至几周内进展，并且包括身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。10.根据权利要求9所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的缺陷的进展通常在几周或几个月内导致死亡或严重残疾。11.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括通知正在用包含富马酸酯的药物组合物治疗的多发性硬化患者PML已经在接受富马酸二甲酯的患者中发生；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸盐不存在于所述药物组合物中。12.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括若正在用包含富马酸酯的药物组合物治疗的多发性硬化患者形成暗示PML的任何症状，则告知所述患者联系所述患者的医生的重要性；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸盐不存在于所述药物组合物中。13.根据权利要求12所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的典型症状是多样的，在几天至几周内进展，并且包括身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。14.根据权利要求13所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的缺陷的进展通常在几周或几个月内导致死亡或严重残疾。15.根据权利要求4所述的方法，其中所述诊断评估包括针对所述患者的脑脊液中的JC病毒DNA的存在的测试。16.根据权利要求1-6、8、10、12和15中任一项所述的方法，其中所述暗示PML的体征或症状选自由以下组成的组：身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。17.根据权利要求1、7-10和前述任一项的从属权利要求中任一项所述的方法，其中口服完成所述施用。18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述富马酸酯和药学上可接受的载体。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二甲酯。24.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用为每天两次施用240mg富马酸二甲酯。25.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用为每天两次施用120mg富马酸二甲酯持续7天，接着每天两次施用240mg富马酸二甲酯作为维持剂量。26.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于720mg总富马酸酯。27.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于480mg总富马酸酯。28.根据权利要求18和23-27中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由富马酸二甲酯组成。29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。30.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣的片剂的形式。31.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化是多发性硬化的复发形式。33.一种治疗多发性硬化患者的方法，所述方法：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)监测所述患者的暗示所述患者中的PML的体征或症状。34.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括监测正在用包含富马酸酯的药物组合物治疗的多发性硬化患者的暗示所述患者中的PML的体征或症状；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯盐不存在于所述药物组合物中。35.根据权利要求33或权利要求34所述的方法，其还包括在暗示所述患者中的PML的第一体征或症状时对所述患者停止用所述富马酸酯的治疗。36.根据权利要求33-35中任一项所述的方法，其还包括在暗示所述患者中的PML的第一体征或症状时进行针对所述患者中的PML的诊断评估。37.根据权利要求36所述的方法，其还包括向所述患者施用治疗剂进行所述治疗，从而当所述诊断评估指示所述患者中的PML时治疗PML。38.根据权利要求35所述的方法，其还包括告知所述患者在中断用所述富马酸酯治疗后继续查看暗示PML的新体征和症状持续约6个月。39.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)通知所述患者PML已经在接受富马酸二甲酯的患者中发生。40.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)若所述患者形成暗示PML的任何症状，则告知所述患者联系所述患者的医生的重要性。41.根据权利要求40所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的典型症状是多样的，在几天至几周内进展，并且包括身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。42.根据权利要求41所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的缺陷的进展通常在几周或几个月内导致死亡或严重残疾。43.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括通知正在用包含富马酸酯的药物组合物治疗的多发性硬化患者PML已经在接受富马酸二甲酯的患者中发生；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯盐不存在于所述药物组合物中。44.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括若正在用包含富马酸酯的药物组合物治疗的多发性硬化患者形成暗示PML的任何症状，则告知所述患者联系所述患者的医生的重要性；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯盐不存在于所述药物组合物中。45.根据权利要求44所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的典型症状是多样的，在几天至几周内进展，并且包括身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。46.根据权利要求45所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的缺陷的进展通常在几周或几个月内导致死亡或严重残疾。47.根据权利要求36所述的方法，其中所述诊断评估包括针对所述患者的脑脊液中的JC病毒DNA的存在的测试。48.根据权利要求33-38、40、42、44和47中任一项所述的方法，其中所述暗示PML的体征或症状选自由以下组成的组：身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。49.根据权利要求33、39-42和前述任一项的从属权利要求中任一项所述的方法，其中口服完成所述施用。50.根据权利要求33-49中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述富马酸酯和药学上可接受的载体。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。52.根据权利要求50所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。53.根据权利要求50所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。54.根据权利要求33-53中任一项所述的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二甲酯。56.根据权利要求49所述的方法，其中所述施用为每天两次施用240mg富马酸二甲酯。57.根据权利要求49所述的方法，其中所述施用为每天两次施用120mg富马酸二甲酯持续7天，接着每天两次施用240mg富马酸二甲酯作为维持剂量。58.根据权利要求49所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于720mg总富马酸酯。59.根据权利要求49所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于480mg总富马酸酯。60.根据权利要求50和55-59中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由富马酸二甲酯组成。61.根据权利要求56-60中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。62.根据权利要求56-60中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。63.根据权利要求56-60中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。64.根据权利要求33-63中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化是多发性硬化的复发形式。65.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯钙盐、富马酸氢乙酯镁盐、富马酸氢乙酯锌盐和富马酸氢乙酯铜盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)监测所述患者的暗示所述患者中的PML的体征或症状。66.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括监测正在用包含富马酸酯的药物组合物治疗的多发性硬化患者的暗示所述患者中的PML的体征或症状；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯钙盐、富马酸氢乙酯镁盐、富马酸氢乙酯锌盐和富马酸氢乙酯铜盐不存在于所述药物组合物中。67.根据权利要求65或权利要求66所述的方法，其还包括在暗示所述患者中的PML的第一体征或症状时对所述患者停止用所述富马酸酯的治疗。68.根据权利要求65-67中任一项所述的方法，其还包括在暗示所述患者中的PML的第一体征或症状时进行针对所述患者中的PML的诊断评估。69.根据权利要求68所述的方法，其还包括向所述患者施用治疗剂进行所述治疗，从而当所述诊断评估指示所述患者中的PML时治疗PML。70.根据权利要求67所述的方法，其还包括告知所述患者在中断用所述富马酸酯治疗后继续查看暗示PML的新体征和症状持续约6个月。71.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯钙盐、富马酸氢乙酯镁盐、富马酸氢乙酯锌盐和富马酸氢乙酯铜盐不存在于所述药物组合物中，并且(b)通知所述患者PML已经在接受富马酸二甲酯的患者中发生。72.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯钙盐、富马酸氢乙酯镁盐、富马酸氢乙酯锌盐和富马酸氢乙酯铜盐不存在于所述药物组合物中，并且(b)若所述患者形成暗示PML的任何症状，则告知所述患者联系所述患者的医生的重要性。73.根据权利要求72所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的典型症状是多样的，在几天至几周内进展，并且包括身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。74.根据权利要求73所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的缺陷的进展通常在几周或几个月内导致死亡或严重残疾。75.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括通知正在用包含富马酸酯的药物组合物治疗的多发性硬化患者PML已经在接受富马酸二甲酯的患者中发生；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯钙盐、富马酸氢乙酯镁盐、富马酸氢乙酯锌盐和富马酸氢乙酯铜盐不存在于所述药物组合物中。76.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括若正在用包含富马酸酯的药物组合物治疗的多发性硬化患者形成暗示PML的任何症状，则告知所述患者联系所述患者的医生的重要性；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯钙盐、富马酸氢乙酯镁盐、富马酸氢乙酯锌盐和富马酸氢乙酯铜盐不存在于所述药物组合物中。77.根据权利要求76所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的典型症状是多样的，在几天至几周内进展，并且包括身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。78.根据权利要求77所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的缺陷的进展通常在几周或几个月内导致死亡或严重残疾。79.根据权利要求68所述的方法，其中所述诊断评估包括针对所述患者的脑脊液中的JC病毒DNA的存在的测试。80.根据权利要求65-70、72、74、76和79中任一项所述的方法，其中所述暗示PML的体征或症状选自由以下组成的组：身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。81.根据权利要求65、71-74和前述任一项的从属权利要求中任一项所述的方法，其中口服完成所述施用。82.根据权利要求65-81中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述富马酸酯和药学上可接受的载体。83.根据权利要求82所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。84.根据权利要求82所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。85.根据权利要求82所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。86.根据权利要求65-85中任一项所述的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯。87.根据权利要求86所述的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二甲酯。88.根据权利要求81所述的方法，其中所述施用为每天两次施用240mg富马酸二甲酯。89.根据权利要求81所述的方法，其中所述施用为每天两次施用120mg富马酸二甲酯持续7天，接着每天两次施用240mg富马酸二甲酯作为维持剂量。90.根据权利要求81所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于720mg总富马酸酯。91.根据权利要求81所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于480mg总富马酸酯。92.根据权利要求82和87-91中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由富马酸二甲酯组成。93.根据权利要求88-92中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。94.根据权利要求88-92中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。95.根据权利要求88-92中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。96.根据权利要求65-95中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化是多发性硬化的复发形式。97.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用基本上由富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯组成的药物组合物；并且(b)监测所述患者的暗示所述患者中的PML的体征或症状。98.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括监测正在用基本上由富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯组成的药物组合物治疗的多发性硬化患者的暗示所述患者中的PML的体征或症状。99.根据权利要求97或权利要求98所述的方法，其还包括在暗示所述患者中的PML的第一体征或症状时对所述患者停止用所述药物组合物的治疗。100.根据权利要求97-99中任一项所述的方法，其还包括在暗示所述患者中的PML的第一体征或症状时进行针对所述患者中的PML的诊断评估。101.根据权利要求100所述的方法，其还包括向所述患者施用治疗剂进行所述治疗，从而当所述诊断评估指示所述患者中的PML时治疗PML。102.根据权利要求99所述的方法，其还包括告知所述患者在中断用所述药物组合物治疗后继续查看暗示PML的新体征和症状持续约6个月。103.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用基本上由富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯组成的药物组合物；并且(b)通知所述患者PML已经在接受富马酸二甲酯的患者中发生。104.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用基本上由富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯组成的药物组合物；并且(b)若所述患者形成暗示PML的任何症状，则告知所述患者联系所述患者的医生的重要性。105.根据权利要求104所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的典型症状是多样的，在几天至几周内进展，并且包括身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。106.根据权利要求105所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的缺陷的进展通常在几周或几个月内导致死亡或严重残疾。107.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括通知正在用基本上由富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯组成的药物组合物治疗的多发性硬化患者PML已经在接受富马酸二甲酯的患者中发生。108.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括若正在用基本上由富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯组成的药物组合物治疗的多发性硬化患者形成暗示PML的任何症状，则告知所述患者联系所述患者的医生的重要性。109.根据权利要求108所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的典型症状是多样的，在几天至几周内进展，并且包括身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。110.根据权利要求109所述的方法，其还包括告知所述患者与PML有关的缺陷的进展通常在几周或几个月内导致死亡或严重残疾。111.根据权利要求100所述的方法，其中所述诊断评估包括针对所述患者的脑脊液中的JC病毒DNA的存在的测试。112.根据权利要求97-102、104、106、108和111中任一项所述的方法，其中所述暗示PML的体征或症状选自由以下组成的组：身体一侧的进行性虚弱或肢体笨拙、视觉障碍和思考、记忆和定向力的变化，导致意识错乱和人格变化。113.根据权利要求97、103-106和前述任一项的从属权利要求中任一项所述的方法，其中口服完成所述施用。114.根据权利要求97-113中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。115.根据权利要求114所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。116.根据权利要求114所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。117.根据权利要求114所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。118.根据权利要求97-117中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由富马酸二甲酯组成。119.根据权利要求113所述的方法，其中所述施用为每天两次施用240mg富马酸二甲酯。120.根据权利要求113所述的方法，其中所述施用为每天两次施用120mg富马酸二甲酯持续7天，接着每天两次施用240mg富马酸二甲酯作为维持剂量。121.根据权利要求119或120所述的方法，其中所述药物组合物基本上由富马酸二甲酯组成。122.根据权利要求113所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于720mg总富马酸酯。123.根据权利要求113所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于480mg总富马酸酯。124.根据权利要求113所述的方法，其中所述药物组合物基本上由富马酸二甲酯组成，并且所述施用是每天施用不大于720mg富马酸二甲酯。125.根据权利要求113所述的方法，其中所述药物组合物基本上由富马酸二甲酯组成，并且所述施用是每天施用不大于480mg富马酸二甲酯。126.根据权利要求119-125中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。127.根据权利要求119-125中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。128.根据权利要求119-125中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。129.根据权利要求97-128中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化是多发性硬化的复发形式。130.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)向所述患者重复施用所述药物组合物的6个月后，并且此后每6至12个月获得全血细胞计数，包括淋巴细胞计数。131.根据权利要求130所述的方法，其还包括当所述患者具有小于0.5x109/L的淋巴细胞计数持续超过6个月时，中断向所述患者施用所述药物组合物。132.根据权利要求131所述的方法，其还包括测量所述患者中的淋巴细胞计数，直至淋巴细胞减少症在所述患者中消退。133.根据权利要求130-132中任一项所述的方法，其中口服完成所述施用。134.根据权利要求130-133中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述富马酸酯和药学上可接受的载体。135.根据权利要求134所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。136.根据权利要求134所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。137.根据权利要求134所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。138.根据权利要求130-137中任一项所述的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯。139.根据权利要求138所述的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二甲酯。140.根据权利要求133所述的方法，其中所述施用为每天两次施用240mg富马酸二甲酯。141.根据权利要求133所述的方法，其中所述施用为每天两次施用120mg富马酸二甲酯持续7天，接着每天两次施用240mg富马酸二甲酯作为维持剂量。142.根据权利要求133所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于720mg总富马酸酯。143.根据权利要求133所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于480mg总富马酸酯。144.根据权利要求134和139-143中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由富马酸二甲酯组成。145.根据权利要求140-144中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。146.根据权利要求140-144中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。147.根据权利要求140-144中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。148.根据权利要求130-147中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化是多发性硬化的复发形式。149.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸氢乙酯盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)向所述患者重复施用所述药物组合物的6个月后，并且此后每6至12个月获得全血细胞计数，包括淋巴细胞计数。150.根据权利要求所述的方法149，其还包括当所述患者具有小于0.5x109/L的淋巴细胞计数持续超过6个月时，中断向所述患者施用所述药物组合物。151.根据权利要求150所述的方法，其还包括测量所述患者中的淋巴细胞计数，直至淋巴细胞减少症在所述患者中消退。152.根据权利要求149-151中任一项所述的方法，其中口服完成所述施用。153.根据权利要求149-152中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述富马酸酯和药学上可接受的载体。154.根据权利要求153所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。155.根据权利要求153所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。156.根据权利要求153所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。157.根据权利要求149-156中任一项所述的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二甲酯和/或富马酸单甲酯。158.根据权利要求157所述的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二甲酯。159.根据权利要求152所述的方法，其中所述施用为每天两次施用240mg富马酸二甲酯。160.根据权利要求152所述的方法，其中所述施用为每天两次施用120mg富马酸二甲酯持续7天，接着每天两次施用240mg富马酸二甲酯作为维持剂量。161.根据权利要求152所述的方，其中所述施用为每天施用不大于720mg总富马酸酯。162.根据权利要求152所述的方法，其中所述施用为每天施用不大于480mg总富马酸酯。163.根据权利要求153和158-162中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由富马酸二甲酯组成。164.根据权利要求159-163中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。165.根据权利要求159-163中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈肠溶衣片剂的形式。166.根据权利要求159-163中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈含有肠溶衣微片剂的胶囊的形式。167.根据权利要求149-166中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化是多发性硬化的复发形式。168.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·诺瓦斯，张睿，
申请(专利权)人：比奥根玛公司，
类型：发明
国别省市：美国,US