含有富马酸二甲酯的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有富马酸二甲酯的药物组合物，具体提供含有代谢成具有某些药代动力学参数的富马酸单甲酯的化合物或药学上可接受的盐的组合物和在对象中使用所述组合物以治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法，其中如果组合物含有富马酸二甲酯，则组合物中富马酸二甲酯的总量的范围为约43％w/w‑约95％w/w。

【技术实现步骤摘要】
含有富马酸二甲酯的药物组合物相关申请本申请为2013年2月6日提交的、专利技术名称为“含有富马酸二甲酯的药物组合物”、申请号为201380018792.9的中国专利技术专利申请的分案申请。专利技术简述本文提供含有代谢成富马酸单甲酯(MMF)的化合物或药学上可接受的盐的组合物和在对象中使用所述组合物以治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法。在一个实施方案中，代谢成MMF的化合物是富马酸二甲酯(DMF)。另一个实施方案是治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的对象含有代谢成MMF的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述给予组合物提供一个或多个下列药代动力学参数：(a)约1.5小时-约3.5小时的平均血浆MMFTmax；(b)约1.03mg/L-约3.4mg/L范围的平均血浆MMFCmax；(c)约4.81h.mg/L-约11.2h.mg/L范围的平均血浆MMFAUC总；(d)约2.4h.mg/L-约5.5h.mg/L范围的平均血浆MMFAUC0-12；和(e)约2.4h.mg/L-约5.6h.mg/L范围的平均AUC0-无限。一个实施方案为包含DMF和赋形剂的组合物，其中组合物中DMF总量的范围为约43％w/w-约95％w/w。另一个实施方案是制备组合物的方法，该方法包括将约43％w/w-约95％w/wDMF、约3.5％w/w-约55％w/w的一种或多种填充剂、约0.2％w/w-约20％w/w的一种或多种崩解剂、约0.1％w/w-约9.0％w/w的一种或多种助流剂和约0.1％w/w-约3.0％w/w的一种或多种润滑剂混合以形成组合物。又一个实施方案为包含DMF和一种或多种赋形剂的组合物，其中约80(例如97％)或以上的DMF的粒径为250微米或以下。另外的一个实施方案为包含DMF的组合物，其中组合物呈包衣微片(microtablet)的形式。各未包衣微片含有总量约43％w/w-约95％w/w(例如约50％w/w-约80％w/w)的DMF。被给予组合物的患者显示约1.5小时-约3.5小时的平均血浆MMFTmax。一个实施方案为包含呈包含DMF的微片形式的组合物的胶囊剂，其中各个未包衣微片中DMF总量的范围为约43％w/w-约95％w/w，且在约25MPa-约200MPa范围的外加压力下，微片的抗张强度范围为约0.5MPa-约5MPa。在约100MPa的外加压力下，用与微片相同的成分制成的致密物(compact)(例如10mm圆柱状致密物)(即微片和致密物之间唯一的不同之处是形状)显示等于或大于1.5MPa(例如2.0-5.0MPa)的抗张强度。这类相应的致密物的抗张强度类似于或高于用42％w/w或更低量的DMF制备的致密物。另一个实施方案是微片，其包含：范围约43％w/w-约95％w/w的DMF，总量范围约3.5％w/w-约55％w/w的填充剂，总量范围约0.2％w/w-约20％w/w的崩解剂，总量范围约0.1％w/w-约9.0％w/w的助流剂；和总量范围约0.1％w/w-约3.0％w/w的润滑剂；其中在约25MPa-约200MPa范围的外加压力下，微片的抗张强度的范围为约0.5MPa-约5MPa，且在约100MPa的外加压力下，相应的致密物的抗张强度等于或大于1.5MPa(例如2.0-5.0MPa)。又一个实施方案为制备包含DMF的微片的方法，其中未包衣微片中DMF的量为约43％w/w-约95％w/w，且在约100MPa的外加压力下，相应的致密物的抗张强度等于或大于2.0MPa(例如2.0-5.0MPa)。其它实施方案为在对象使用与一种或多种非甾体抗炎药(例如阿司匹林)组合的本专利技术的组合物用于治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法。附图简述图1表示在不同的外加或压实压力(MPa)下形成的含有42％w/w和65％w/wDMF的致密物的抗张强度(MPa)的比较。图2表示在不同的外加或压实压力(MPa)下形成的含有42％w/w、60％w/w、65％w/w和70％w/wDMF的致密物的抗张强度(MPa)的比较。图3表示在不同的外加或压实压力(MPa)下形成的含有65％w/w、95％w/w和99.5％w/wDMF的致密物的抗张强度(MPa)的比较。专利技术详述定义如本文所用，“a”或“an”意指一个或多个，除非另有说明。开放性术语例如“包括”、“含有”等意指“包含”。术语“治疗”是指以有效改善病况、症状或与病症有关的参数的量、方法或方式给予治疗。术语“预防”或术语“改善”是指防止病症或防止病症进展到统计显著性的程度或到本领域技术人员可检测的程度。术语“或”可以是连接的或转折的。术语“安慰剂”是指没有活性剂(例如DMF)的组合物。安慰剂组合物可通过已知方法(包括本文描述的方法)制备。术语“致密物”意指包含DMF和一种或多种赋形剂的经压制的组合物。致密物中DMF和赋形剂可被均匀或不均匀地混合。术语“微片”意指包含DMF和一种或多种赋形剂的呈小(微小)的药片形式的致密物，其直径约1mm-约3mm(不包括任何包衣)。微片中DMF和赋形剂可被均匀或不均匀地混合。术语“包衣微片”意指被一种或多种包衣材料完全或部分包衣的微片。除非另有说明(例如下表2中)，否则术语“％w/w”是组合物(例如微片)中某一成分的百分比，不包括完全或部分包覆微片的任何包衣组分(例如形成肠溶衣的共聚物)的重量。在一些实施方案中，本专利技术考虑数值范围。数值范围包括范围端点。另外，在提供范围时，其中存在所有子范围和各个值，好像明确写出一样。本文独自或作为另一基团的部分使用的术语“烷基”是指至多24个碳的直链或支链基团两种。烷基包括直链或支链C1-C24烷基，例如C1-C10烷基。C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2、2-二甲基丁基、2、3-二甲基丁基、庚基、1-甲基己基、2-乙基己基、1、4-二甲基戊基、辛基、壬基和癸基。除非另有说明，否则本文所述所有烷基包括未取代和取代的烷基。此外，每个烷基可包括其氘化对应物。本文独自或作为另一基团的部分使用的术语“芳基”是指在环部分含有5-50碳的单环、二环或三环芳族基团。芳基包括C5-15芳基，例如苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-酰氨基苯基、4-酰氨基苯基、2-甲基-3-酰氨基苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2、4-二甲基-3-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、1-萘基、3-氨基-萘基、2-甲基-3-氨基-萘基、6-氨基-2-萘基、4、6-二甲氧基-2-萘基、茚满基、联苯基、菲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含经压制的组合物的固体口服剂型，该经压制的组合物呈包含富马酸二甲酯和一种或多种赋形剂，其中/n(i)富马酸二甲酯的量为除任何包衣组分的重量外所述经压制的组合物的65％w/w-95％w/w，/n(ii)所述一种或多种赋形剂包括(a)润滑剂和(b)填充剂，其中该填充剂是硅化的微晶纤维素，/n(iii)所述经压制的组合物呈微片的形式，/n(iv)所述固体口服剂型呈含有多个微片的胶囊形式，/n(v)所述微片在压制前具有15％至28％的可压性指数，且/n(vi)每个所述微片在100MPa的外加或压实压力下具有等于或大于1.5MPa的抗张强度。/n

【技术特征摘要】
20120207 US 61/596,202;20120417 US 61/625,621;20121.包含经压制的组合物的固体口服剂型，该经压制的组合物呈包含富马酸二甲酯和一种或多种赋形剂，其中
(i)富马酸二甲酯的量为除任何包衣组分的重量外所述经压制的组合物的65％w/w-95％w/w，
(ii)所述一种或多种赋形剂包括(a)润滑剂和(b)填充剂，其中该填充剂是硅化的微晶纤维素，
(iii)所述经压制的组合物呈微片的形式，
(iv)所述固体口服剂型呈含有多个微片的胶囊形式，
(v)所述微片在压制前具有15％至28％的可压性指数，且
(vi)每个所述微片在100MPa的外加或压实压力下具有等于或大于1.5MPa的抗张强度。


2.权利要求1的固体口服剂型，其中每个所述微片包含
(i)除任何包衣组分的重量外的所述微片65％w/w的富马酸二甲酯；
(ii)除任何包衣组分的重量外的所述微片28.9％w/w的PROSOLVHD90或PROSOLV90；
(iii)除任何包衣组分的重量外的所述微片5.0％w/w的交联羧甲纤维素钠；
(iv)除任何包衣组分的重量外的所述微片0.6％w/w的无水胶态硅石；和
(v)除任何包衣组分的重量外的所...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·戈德曼，凯瑟琳·道森，阿杰伊·尼鲁拉，
申请(专利权)人：比奥根玛公司，
类型：发明
国别省市：美国;US