新脂质制造技术

本发明专利技术包括具有以下结构式(I)的化合物：本发明专利技术包括具有以下结构式(I)的化合物：本发明专利技术包括具有以下结构式(I)的化合物：本发明专利技术包括具有以下结构式(I)的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新脂质
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年6月26日提交的序列号为62/690,196的美国临时申请的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。
[0003]联邦资助研究声明
[0004]无。
[0005]专利技术

[0006]本专利技术总体上涉及用于减少或消除药物引起的或由疾病或病症引起的心脏病，如QT延长、心肌损伤或AV阻滞的新脂质的领域。
[0007]专利技术背景
[0008]在不限制本专利技术的范围的情况下，就药物引起的QT延长以及其他心脏病和心脏毒性来描述其背景。
[0009]尽管已知或怀疑对患者的心脏有不良影响，但仍有许多通常开具处方的被设计为用于治疗各种疾病的药剂。除了包括QT延长、室上性心动过速(SVT)和房颤(AF)在内的心律失常以外，还会发生许多其他作为药剂的副作用的心脏毒性，包括心肌损伤、心肌病、充血性心力衰竭和左心室肥大(LVH)。
[0010]那些药剂的心脏毒性会导致严重的并发症，其会影响正在接受针对各种疾病，如增生性恶性肿瘤的治疗的患者。这样的毒性的严重程度取决于许多因素，例如即时和累积剂量、给药方法、任何潜在的心脏病症的存在和特定患者特有的各种先天性或获得性心脏危险因素。此外，毒性可能受到当前或之前使用其他药剂的治疗的影响。心脏毒性作用可能在药物给药期间立即发生，或者直到患者已经被治疗后数月或数年才可能显现出来。
[0011]高剂量化疗仍然是侵袭性恶性肿瘤的首选疗法。无数的临床研究已经证明高剂量化疗可以显著延长患者的生存期；然而，其使用和有效性受到明显的副作用，特别是心脏毒性的限制。在中后期心脏毒性中，心力衰竭可在化疗已经结束后的许多年出现。已知用化疗剂治疗会导致心包和心内膜心肌纤维化、心力衰竭、心肌炎或心包炎。化疗还与出血性心肌坏死和心肌病有关。
[0012]此外，抗肿瘤单克隆抗体也与心脏毒性有关。可能发生与输注有关的心脏毒性作用，例如左心室功能不全、充血性心力衰竭和其他心脏功能不全。如果患者有先前存在的心脏病、高龄、先前的心脏毒性治疗或对胸部的放疗，则这样的并发症的风险增加。
[0013]酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具有众所周知的心脏毒性作用。蒽环霉素、曲妥珠单抗、甲磺酸伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、凡德他尼和拉帕替尼均与一系列机械和电功能障碍有关。
[0014]与TKI相关的毒性作用包括QT延长、心源性猝死(均被认为是节律性功能障碍)，以及收缩力问题，如左心室射血分数(LVEF)降低、充血性心力衰竭(CHF)、急性冠心病、高血压和心肌梗塞(MI)。考虑到诸如酪氨酸激酶抑制剂的药物的治疗潜力，已使用各种策略来尝试减轻癌症治疗的心脏毒性。用于防止心脏毒性的主要方法是限制心脏毒性药物的剂量。也有一些给药方法可能影响心脏毒性的风险的证据。快速给予心脏毒性药剂导致高血液水
平，这可能比在更长时间段内给予相同量的药物造成更多的心脏损害。与以较长间隔的大剂量药物相比，更频繁地给予较小剂量的药物也可以降低毒性。
[0015]已经通过将某些化疗剂包封在脂质体中降低由于这些药物导致的心脏毒性的风险。例如，研究表明采用脂质体阿霉素制剂的心脏毒性比采用常规阿霉素的心脏毒性低得多。
[0016]右雷佐生是一种氨基聚羧酸，已显示其防止或减轻由阿霉素引起的心脏损害的严重程度。认为右雷佐生通过阻止氧自由基的形成来保护心肌。放射和化疗药物破坏细胞的方式之一是通过形成自由基。自由基是在许多涉及氧的正常细胞过程，例如燃烧燃料获取能量期间形成的不稳定分子。它们还因暴露于环境中的因素，例如烟草烟雾、辐射和化疗药物形成。
[0017]然而，仍然需要用于减少药物引起的或由于疾病或病症引起的心脏病的新组合物和方法。
[0018]专利技术概述
[0019]本专利技术涉及式I的减少心脏病的新脂质：
[0020][0021]其中，
[0022]R1是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
1-C
20
支链或直链烃；
[0023]R2是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
1-C
20
支链或直链烃；
[0024]R3是
[0025]R4是H或药学上可接受的阳离子，其中所述药学上可接受的阳离子的掺入产生盐，例如单体盐、二聚体盐、三聚体盐或多聚体盐；
[0026]R5是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C
1-C
10
支链或直链烃：OH、OAc、OMe、NH2、NHAc、NHMe、N(Me)2、SH、CN、COOH、CONH2、Cl、Br和I；
[0027]R6是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C
1-C
10
支链或直链烃：OH、OAc、OMe、NH2、NHAc、NHMe、N(Me)2、SH、CN、COOH、CONH2、Cl、Br和I；
[0028]R7是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
0-C
20
支链或直链烃；
[0029]R8是H或具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
0-C
20
支链或直链烃；
[0030]X是直接键、CH2、O或NH；
[0031]Y是直接键、CH2、O或NH；和
[0032]每个立体中心独立地为R、S或外消旋的。
[0033]本专利技术的另一个实施方案涉及制备式I的化合物的方法，
[0034][0035]其中，
[0036]R1是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
1-C
20
支链或直链烃；
[0037]R2是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
1-C
20
支链或直链烃；
[0038]R3是
[0039]R4是H或药学上可接受的阳离子，其中所述药学上可接受的阳离子的掺入产生盐，例如单体盐、二聚体盐、三聚体盐或多聚体盐；
[0040]R5是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C
1-C
10
支链或直链烃：OH、OAc、OMe、NH2、NHAc、NHMe、N(Me)2、SH、CN、COOH、CONH2、Cl、Br和I；
[0041]R6是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C
1-C
10
支链或直链烃：OH、OAc、OMe、NH2、NHAc、NHMe、N(Me)2、SH、CN、COOH、CONH2、Cl、Br和I；
[0042]R7是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
0-C
20
支链或直链烃；
[0043]R8是H或具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物，其中，R1是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
1-C
20
支链或直链烃；R2是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
1-C
20
支链或直链烃；R3是R4是H或药学上可接受的阳离子，其中所述药学上可接受的阳离子的掺入产生盐；R5是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C
1-C
10
支链或直链烃：OH、OAc、OMe、NH2、NHAc、NHMe、N(Me)2、SH、CN、COOH、CONH2、Cl、Br和I；R6是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C
1-C
10
支链或直链烃：OH、OAc、OMe、NH2、NHAc、NHMe、N(Me)2、SH、CN、COOH、CONH2、Cl、Br和I；R7是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
0-C
20
支链或直链烃；R8是H或具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
0-C
20
支链或直链烃；X是直接键、CH2、O或NH；Y是直接键、CH2、O或NH；和每个立体中心独立地为R、S或外消旋的。2.权利要求1所述的化合物，其中R4是H、Li、Na、K、Mg、Ca、Zn、Cs、铵或四烷基铵。3.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：4.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
5.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：6.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：7.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：8.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
9.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：10.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：11.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：12.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
13.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：14.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：15.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
16.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：17.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：18.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：19.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
20.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：21.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：22.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：23.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
24.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：25.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：26.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：27.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
28.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：29.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：30.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：31.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
32.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中所述化合物作为单一实体、溶剂化物、水合物、晶体、无定形固体、液体或油存在。34.一种制备式I的化合物的方法，其中，R1是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
1-C
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支链或直链烃；R2是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
1-C
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支链或直链烃；R3是R4是H或药学上可接受的阳离子，其中所述药学上可接受的阳离子的掺入产生盐；R5是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C
1-C
10
支链或直链烃：OH、OAc、OMe、NH2、NHAc、NHMe、N(Me)2、SH、CN、COOH、CONH2、Cl、Br和I；R6是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C
1-C
10
支链或直链烃：OH、OAc、OMe、NH2、NHAc、NHMe、N(Me)2、SH、CN、COOH、CONH2、Cl、Br和I；R7是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
0-C
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支链或直链烃；R8是H或具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
0-C
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支链或直链烃；X是直接键、CH2、O或NH；Y是直接键、CH2、O或NH；和每个立体中心独立地为R、S或外消旋的；
所述方法包括以下步骤：(1)将式II的化合物的羟基基团转化为酯、碳酸酯、氨基甲酸酯，或共同转化为缩醛或缩酮，其中，所有取代如上定义；和(2)将磷结合的OH基团转化为O-R4，其中R4不是H；或所述方法包括以下步骤：(1)通过形成磷酸二酯桥，将式III的化合物与式IV的化合物或与式V的化合物连接，其中，所有取代如上定义；和(2)将磷结合的OH基团转化为O-R4，其中R4不是H。35.权利要求34所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：(1)将式II的化合物的羟基基团转化为酯、碳酸酯、氨基甲酸酯，或共同转化为缩醛或缩酮，
其中，所有取代如上定义；和(2)将磷结合的OH基团转化为O-R4，其中R4不是H。36.权利要求34所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：(1)通过形成磷酸二酯桥，将式III的化合物与式IV的化合物或与式V的化合物连接，其中，所有取代如上定义；和(2)将磷结合的OH基团转化为O-R4，其中R4不是H。37.权利要求34所述的制备式I的化合物的方法，其中R4是H、Li、Na、K、Mg、Ca、Zn、Cs、铵或四烷基铵。38.权利要求34所述的方法，其中所述方法产生选自以下的化合物：
39.39.40.
41.权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述方法产生作为单一实体、溶剂化物、水合物、晶体、无定形固体、液体或油单独存在的化合物。42.一种药物组合物，其包含式I的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体，其中，R1是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
1-C
20
支链或直链烃；R2是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
1-C
20
支链或直链烃；R3是R4是H或药学上可接受的阳离子，其中所述药学上可接受的阳离子的掺入产生盐；R5是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C
1-C
10
支链或直链烃：OH、OAc、OMe、NH2、NHAc、NHMe、N(Me)2、SH、CN、COOH、CONH2、Cl、Br和I；R6是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C
1-C
10
支链或直链烃：OH、OAc、OMe、NH2、NHAc、NHMe、N(Me)2、SH、CN、COOH、CONH2、Cl、Br和I；R7是具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
0-C
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支链或直链烃；R8是H或具有0-10个双键、0-10个三键或0-10个双键和三键的组合的C
0-C
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支链或直链烃；X是直接键、CH2、O或NH；Y是直接键、CH2、O或NH；和每个立体中心独立地为R、S或外消旋的。43.权利要求41所述的药物组合物，其中式I的化合物的R4是H、Li、Na、K、Mg、Ca、Zn、Cs、铵或四烷基铵。44.权利要求41所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下中的一种或多种：
45.权利要求41所述的药物组合物，其中所述式I的化合物作为单一实体、溶剂化物、水合物、晶体、无定形固体、液体或油存在。46.权利要求41所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含一种或多种引起作为副作用的心脏病的药剂。47.权利要求46所述的药物组合物，其中所述引起作为副作用的心脏病的药剂包括沙丁胺醇、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：萨恩帕斯药物有限公司，
类型：发明
国别省市：