含有吡唑酰胺化合物的慢性肾脏病的治疗或预防剂制造技术

本发明专利技术的目的是提供化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的新的药物用途。本发明专利技术涉及含有化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物作为有效成分的慢性肾脏病的治疗剂或预防剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有吡唑酰胺化合物的慢性肾脏病的治疗或预防剂
本专利技术涉及2-{4-[(9R)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9H-芴-4-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺（2-{4-[(9R)-9-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyloxy)-9-(trifluoromethyl)-9H-fluoren-4-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-methylpropanamide）（以下表示为化合物A）或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的新的药物用途。更详细而言，本专利技术涉及包含化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的慢性肾脏病的治疗剂或预防剂。
技术介绍
慢性肾脏病（CKD）是肾损害、肾功能降低持续的疾病。CKD若进展，则会导致终末期肾衰竭（ESRD），从而需要透析、肾移植。进一步，许多临床研究表明，CKD会增加心肌梗死、中风、心力衰竭等心血管疾病的发病风险以及死亡风险。因此，防止CKD的重症化，抑制心血管疾病的发病是重要的。CKD被定义为肾损害和/或肾小球滤过率（GFR）的降低（小于60mL/min/1.73m2）持续3个月以上的状态。肾损害根据尿液异常、影像诊断、血液、病理来诊断，尿液异常中的蛋白尿的存在（0.15g/gCr以上的蛋白尿或30mg/gCr以上的白蛋白尿）特别重要。GFR根据菊粉清除率来测定，但也根据使用血清肌酐值的推算GFR（eGFR）进行简易评价。CKD在初期基本没有主观症状，但若病情进展，则可观察到夜尿、浮肿、贫血、倦怠感、气短等症状。作为呈现出CKD样肾损害和肾功能降低的动物模型，已知有盐负荷SDT-肥胖大鼠、5/6肾摘出大鼠等（非专利文献1、2）。作为化合物A的2-{4-[(9R)-9-羟基-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9-(三氟甲基)-9H-芴-4-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物记载于专利文献1和专利文献2中。专利文献1中记载了化合物A及其一水合物具有丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK）抑制活性，可作为对糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌病、心肌缺血症、心肌梗死、心绞痛、脂质异常症、动脉粥样硬化症、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑缺血症、中风、线粒体病、线粒体脑肌病、癌或肺高血压病有效的药剂。专利文献2中记载了化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物的制造方法。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2014/142290号专利文献2：国际公开第2018/021508号非专利文献非专利文献1KATSUDA,Yoshiaki,etal.PhysiologicalchangesinducedbysaltintakeinfemaleSpontaneouslyDiabeticTorii‐Lepr(fa)(SDTfatty)rat,anovelobesetype2diabeticmodel.Animalsciencejournal,2014,85(5),588-594.非专利文献2TSUPRYKOV,Oleg,etal.ThedipeptidylpeptidaseinhibitorlinagliptinandtheangiotensinIIreceptorblockertelmisartanshowrenalbenefitbydifferentpathwaysinratswith5/6nephrectomy.Kidneyinternational,2016,89(5),1049-1061。
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术要解决的课题是提供CKD的治疗药。用于解决课题的方法本专利技术人等发现，在使用呈现出CKD样肾损害和肾功能降低的疾病模型动物的实验中，化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物显著地减轻该疾病的重症度。继而，本专利技术人基于该见解发现了化合物A或其药学上可接受的盐、或化合物A的一水合物能够作为对CKD有效的药剂，从而完成了本专利技术。即，本专利技术如下所述。［1］慢性肾脏病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有下述化学结构式：[化1]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：[化2]所示的化合物。［2］肾功能改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：[化3]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：[化4]所示的化合物。［3］选自GFR、eGFR、血清肌酐值、血尿素氮值、肌酐清除率、尿蛋白值和尿白蛋白值中的1种或2种以上参数的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：[化5]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：[化6]所示的化合物。［4］GFR的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：[化7]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：[化8]所示的化合物。［5］eGFR的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：[化9]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：[化10]所示的化合物。［6］血清肌酐值的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：[化11]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：[化12]所示的化合物。［7］血尿素氮值的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：[化13]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：[化14]所示的化合物。［8］肌酐清除率的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：[化15]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：[化16]所示的化合物。［9］尿蛋白值的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：[化17]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：[化18]所示的化合物。［10］尿白蛋白值的改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：[化19]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：[化20]所示的化合物。［11］前述［1］-［10］中任一项所述的剂，其特征在于，含有下述化学结构式所示的化合物：[化21]［12］前述［1］-［10］中任一项所述的剂，其特征在于，含有下述化学结构式所示的化合物：[化22]［13］前述［本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.慢性肾脏病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有下述化学结构式：/n[化1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180911 JP 2018-1696321.慢性肾脏病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化1]



所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化2]



所示的化合物。


2.肾功能改善剂，其特征在于，含有下述化学结构式：
[化3]



所示的化合物或其药学上可接受的盐、或下述化学结构式：
[化4]



所示的化合物。


3...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐藤友幸，太田毅，角谷真，米良泰子，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP