取代的多环羧酸、其类似物和其使用方法技术

本发明专利技术包括取代的多环羧酸、其类似物和包括其的组合物，其可用于在患者中治疗和/或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染和/或丁型肝炎病毒(HDV)。在某些实施方式中，本发明专利技术提供了式(I)的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体、立体异构体、互变异构体和任何混合物：互变异构体和任何混合物：互变异构体和任何混合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的多环羧酸、其类似物和其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35 U.S.C.
§
119(e)，本申请要求2019年1月17日提交的美国临时专利申请号62/793,578的优先权，在此通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]乙型肝炎是世界上最流行的疾病之一。尽管大多数人会在急性症状后解决感染，但是大约30％的病例会变成慢性病。据估计，全世界有3.5
‑
4亿人患有慢性乙型肝炎，每年导致50
‑
100万人死亡，这主要是由于肝细胞癌、肝硬化和/或其他并发症的发展。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，该病毒是属于嗜肝病毒科的非致细胞病变型嗜肝DNA病毒。
[0004]目前已批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物数量有限，包括抑制α
‑
干扰素的两种制剂(标准和聚乙二醇化的)和抑制HBV DNA聚合酶的五种核苷/核苷酸类似物(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦)。目前，一线治疗的选择是恩替卡韦、替诺福韦或聚乙二醇干扰素α
‑
2a。然而，聚乙二醇干扰素α
‑
2a仅在三分之一的治疗患者中达到了理想的血清学里程碑，并且经常伴有严重的副作用。恩替卡韦和替诺福韦需要长期或可能终生施用以持续抑制HBV复制，并可能由于耐药病毒的出现而最终失败。
[0005]HBV是一种包膜病毒，具有不同寻常的复制方式，其核心是在宿主细胞核中建立其基因组的共价闭合环状DNA(cccDNA)副本。前基因组(pg)RNA是HBV DNA逆转录复制的模板。pg RNA与病毒DNA聚合酶一起被壳体化(encapsidation)到核衣壳中对于随后的病毒DNA合成是必不可少的。
[0006]除了作为病毒体的关键结构组成部分之外，HBV包膜还是疾病过程中的主要因素。在慢性感染的个体中，HBV表面抗原(HBsAg)的血清水平可高达400μg/ml，这是由受感染细胞倾向于以远远超过感染性(Dane)颗粒的水平分泌非感染性亚病毒颗粒所驱动的。HBsAg包括HBV感染的主要抗原决定簇，并且由小、中和大表面抗原(分别为S、M和L)组成。通过利用替代转录起始位点(对于L和M/S mRNA)和起始密码子(对于L、M和S)，这些蛋白质从单个开放阅读框作为三个单独的N
‑
糖基化多肽产生。
[0007]尽管病毒聚合酶和HBsAg执行不同的功能，但两者都是病毒完成其生命周期和具有感染性的必需蛋白质。缺乏HBsAg的HBV是完全有缺陷的，并且不能感染或引起感染。HBsAg保护病毒核衣壳，开始感染周期，并介导新形成病毒从感染细胞的形态发生和分泌。
[0008]慢性感染HBV的人的特征通常是可容易地检测到病毒衣壳(HBc)特异性循环抗体水平，几乎没有(如果有的话)可检测水平的HBsAg抗体。有证据表明慢性携带者(carrier)会产生针对HBsAg的抗体，但这些抗体与循环的HBsAg复合，在慢性携带者的循环中可以以mg/mL的量存在。减少HBsAg循环水平的量可能允许任何现有的抗HBsA控制感染。此外，即使不含HBsAg的核衣壳表达或分泌到循环中(可能是细胞死亡的结果)，高水平的抗HBc也会迅速与它们复合并导致它们被清除。
[0009]研究表明，受感染肝细胞培养物中亚病毒颗粒的存在可能对病毒基因组复制具有
反式激活功能，并且循环表面抗原抑制病毒特异性免疫反应。此外，作为慢性HBV感染标志的病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的缺乏可能是由于受感染肝细胞中L和M的细胞内表达抑制了MHC I呈递。现有FDA批准的疗法不会显著影响HBsAg血清水平。
[0010]丁型肝炎病毒(HDV)是仅在乙型肝炎病毒(HBV)存在时才能繁殖的一种小的环状包膜RNA病毒。具体而言，HDV需要HBV表面抗原蛋白自我繁殖。与单独感染HBV相比，感染HBV和HDV会导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭的可能性更大，并迅速发展为肝硬化，并且增加在慢性感染中发展为肝癌的机会。与乙型肝炎病毒结合时，丁型肝炎在所有肝炎感染中死亡率最高。HDV的传播途径与HBV相似。感染主要限于处于HBV感染的高风险人群，特别是注射吸毒者和接受凝血因子浓缩物的人群。
[0011]当前，没有有效的可用于治疗急性或慢性丁型肝炎的抗病毒疗法。每周给予干扰素
‑
α，持续12至18个月是丁型肝炎的唯一许可疗法。对该疗法的反应有限，在于仅约四分之一的患者在治疗后6个月无法检测到血清HDV RNA。
[0012]因此，本领域需要可用于在受试者中治疗和/或预防HBV感染的新型化合物和/或组合物。在某些实施方式中，化合物可用于HBV感染的患者、处于被HBV感染的风险中的患者和/或感染了耐药性HBV的患者。在其他实施方式中，感染HBV的受试者进一步感染了HDV。本专利技术解决了这一需要。

技术实现思路

[0013]本专利技术提供了式(I)的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体、立体异构体、互变异构体和任何混合物：
[0014][0015]其中环A、键a、键b、键c、键d，X，Z、R1、R
2a
、R
2b
、R
3a
、R
3b
、R
4a
、R
4b
和R7如本文其他地方所定义。本专利技术进一步提供了包括至少一种本文考虑的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术进一步提供了一种在受试者中治疗或预防肝炎病毒感染的方法。本专利技术进一步提供了一种在感染HBV的受试者中降低或最小化选自乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎核心蛋白和前基因组(pg)RNA的至少一种的方法。在某些实施方式中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本文考虑的化合物和/或至少一种本文考虑的药物组合物。
具体实施方式
[0016]在某些方面，本专利技术涉及发现可用于在受试者中治疗和/或预防HBV和/或HBV
‑
HDV感染和相关病症的某些取代的三环化合物。在某些实施方式中，该化合物抑制和/或减少感染HBV的受试者中的HBsAg分泌。在其他实施方式中，化合物在感染HBV的受试者中降低或最
小化HBsAg水平。在又其他实施方式中，化合物在感染HBV的受试者中降低或最小化HBeAg水平。在又其他实施方式中，化合物在感染HBV的受试者中降低或最小化乙型肝炎核心蛋白水平。在又其他实施方式中，化合物在感染HBV的受试者中降低或最小化pg RNA水平。在又其他实施方式中，感染HBV的受试者进一步感染了HDV。
[0017]定义
[0018]如本文所使用的，以下每个术语在本节中具有与其相关的含义。
[0019]除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。通常，本文所用的命名法以及动物药理学、药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体、立体异构体、互变异构体和任何混合物：R1选自H；卤素；
‑
OR8；
‑
C(R9)(R9)OR8；
‑
C(＝O)R8；
‑
C(＝O)OR8；
‑
C(＝O)NH
‑
OR8；
‑
C(＝O)NHNHR8；
‑
C(＝O)NHNHC(＝O)R8；
‑
C(＝O)NHS(＝O)2R8；
‑
CH2C(＝O)OR8；
‑
CN；
‑
NH2；
‑
N(R8)C(＝O)H；
‑
N(R8)C(＝O)R
10
；
‑
N(R8)C(＝O)OR
10
；
‑
N(R8)C(＝O)NHR8；
‑
NR9S(＝O)2R
10
；
‑
P(＝O)(OR8)2；
‑
B(OR8)2；2，5
‑
二氧
‑
吡咯烷
‑1‑
基；2H
‑
四唑
‑5‑
基；3
‑
羟基
‑
异唑
‑5‑
基；1，4
‑
二氢
‑5‑
氧
‑
5H
‑
四唑
‑1‑
基；任选地被C1‑
C6烷基取代的吡啶
‑2‑
基；任选地被C1‑
C6烷基取代的嘧啶
‑2‑
基；(吡啶
‑2‑
基)甲基；(嘧啶
‑2‑
基)甲基；(嘧啶
‑2‑
基)氨基；双
‑
(嘧啶
‑2‑
基)
‑
氨基；5
‑
R8‑
1，3，4，
‑
噻二唑
‑2‑
基；5
‑
硫代
‑
4，5
‑
二氢
‑
1H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基；1H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑5‑
基；1，3，4
‑
二唑
‑2‑
基；1，2，4
‑
二唑
‑5‑
基；和3
‑
R
10
‑
1，2，4
‑
二唑
‑5‑
基；选择R
2a
、R
2b
、R7、键b、键c、键d和Z，使得：(i)Z选自N和CR
12
；R
2a
和R
2b
组合以形成＝O；键b为单键；键c为单键；键d为双键；和R7选自H、任选地取代的C1‑
C6烷基和任选地取代的C3‑
C8环烷基；或(ii)Z选自N和CR
12
；R
2a
选自H、卤素和任选地取代的C1‑
C6烷氧基；R
2b
是空的；键b为双键；键c为单键；键d为双键；和R7是空的；或(iii)Z是C(＝O)；R
2a
选自H、卤素和任选地取代的C1‑
C6烷氧基；R
2b
是空的；键b为单键；键c为双键；键d为单键；和R7选自H、任选地取代的C1‑
C6烷基和任选地取代的C3‑
C8环烷基；R
3a
、R
3b
、R
4a
和R
4b
各自独立地选自H、烷基取代的氧杂环丁烷基、任选地取代的C1‑
C6烷基和任选地取代的C3‑
C8环烷基；或选自R
3a
/R
3b
、R
4a
/R
4b
和R
3a
/R
4a
的一对组合以形成选自C1‑
C6烷二基、
‑
(CH2)
n
O(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
NR9(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
S(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
S(＝O)(CH2)
n
‑
和
‑
(CH2)
n
S(＝O)2(CH2)
n
‑
的二价基团，其中n的每次出现独立地选自1和2，并且其中每个二价基团任选地被至少一个C1‑
C6烷基或卤素取代；键a是单键；或键a是双键且R
3b
和R
4b
二者都是空的；
X是C或N，和环A选自：R
6I
、R
6II
、R
6III
、R6
IV
和R
V
独立地选自H、卤素、
‑
CN、任选地取代的C1‑
C6烷基、任选地取代的C1‑
C6烯基、任选地取代的C3‑
C8环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、
‑
OR、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
N(R)(R)、
‑
NO2、
‑
S(＝O)2N(R)(R)、酰基和C1‑
C6烷氧基羰基，R的每次出现独立地选自H、任选地取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、R
’‑
取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、任选地取代的(C1‑
C6烷氧基)
‑
C1‑
C6烷基、任选地取代的C3‑
C8环烷基和任选地取代的C1‑
C6酰基，R
’
的每次出现选自
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)、
‑
NHC(＝O)O
t
Bu、
‑
N(C1‑
C6烷基)C(＝O)O
t
Bu和5
‑
或6
‑
元杂环基，其为任选地N
‑
键合的；R8的每次出现独立地选自H、任选地取代的C1‑
C6烷基和任选地取代的C3‑
C8环烷基；R9的每次出现独立地选自H和C1‑
C6烷基(例如，甲基或乙基)；R
10
的每次出现独立地选自任选地取代的C1‑
C6烷基和任选地取代的苯基；和，R
12
选自H、OH、卤素、C1‑
C6烷氧基、任选地取代的C1‑
C6烷基和任选地取代的C3‑
C8环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(I
’
)的化合物：3.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R
3a
或R
3b
中的至少一个独立地选自任选地取代的C1‑
C6烷基和任选地取代的C3‑
C8环烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中烷基、烯基、环烷基或酰基的每次出现独立地被选自以下的至少一个取代基任选地取代：C1‑
C6烷基、卤素、
‑
OR”、苯基和
‑
N(R”)(R”)，其中R”的每次出现独立地是H、C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中芳基或杂芳基的每次出现独立地被选自以下的至少一个取代基任选地取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OR”、
‑
N(R”)(R”)、
‑
NO2、
‑
S(＝O)2N(R”)(R”)、酰基和C1‑
C6烷氧基羰基，其中R”的每次出现独立地是H、C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中芳基或杂芳基的每次出现独立地被选自以下的至少一个取代基任选地取代：C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、卤素、
‑
CN、
‑
OR”、
‑
N(R”)(R”)和C1‑
C6烷氧基羰基，其中R”的每次出现独立地是H、C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一种适用：R
3a
是H和R
3b
是异丙基；R
3a
是H和R
3b
是叔丁基；R
3a
是甲基和R
3b
是异丙基；R
3a
是甲基和R
3b
是叔丁基；R
3a
是甲基和R
3b
是甲基；R
3a
是甲基和R
3b
是乙基；以及R
3a
是乙基和R
3b
是乙基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R
3a
和R
3b
不是H。11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：5
‑
(叔丁基)
‑
11
‑
(二氟甲氧基)
‑4‑
羟基
‑2‑
氧
‑
1，2，5，6
‑
四氢吲哚并[1，2
‑
h][1，7]二氮杂萘
‑3‑
羧酸；5
‑
(叔丁基)
‑4‑
羟基
‑
11
‑
甲氧基
‑2‑
氧
‑
1，2，5，6
‑
四氢吲哚并[1，2
‑
h][1，7]二氮杂萘
‑3‑
羧酸；5
‑
(叔丁基)
‑
11
‑
乙氧基
‑4‑
羟基
‑2‑
氧
‑
1，2，5，6
‑
四氢吲哚并[1，2
‑
h][1，7]二氮杂萘
‑3‑
羧酸；5
‑
(叔丁基)
‑4‑
羟基
‑
11
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)
‑2‑
氧
‑
1，2，5，6
‑
四氢吲哚并[1，2
‑
h][1，7]二氮杂萘
‑3‑
羧酸；5
‑
(叔丁基)
‑
11
‑
(二氟甲氧基)
‑4‑
羟基
‑2‑
氧
‑
1，2，5，6
‑
四氢吡啶并[2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈帅，A，
申请(专利权)人：爱彼特生物制药公司，
类型：发明
国别省市：