含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法技术

本发明专利技术包括含有取代的吡啶酮的三环化合物，和包括其的组合物，其可用于治疗或预防患者中的乙型肝炎病毒(HBV)感染。在某些实施方式中，本发明专利技术的化合物和组合物抑制和/或降低HBsAg分泌。

Tricyclic Compounds Containing Substituted Pyridones and Methods for Their Use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年5月31日提交的美国临时申请第62/512,990号；2017年5月15日提交的第62/506,325号；和2016年11月7日提交的第62/418,478号的优先权，所有这些申请通过引用以其全部内容并入于此。专利技术背景乙型肝炎是世界上最流行的疾病之一。虽然大多数个体在急性症状后解除了感染，但大约30％的病例变成慢性病。全世界估计有3.5-4亿人患有慢性乙型肝炎，每年导致50万-100万人死亡，主要原因是发展为肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma)、肝硬化和/或其它并发症。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)——属于肝病毒科(嗜肝DNA病毒科，Hepadnaviridaefamily)的非细胞病变(noncytopathic)肝向性(livertropic)DNA病毒——引起的。目前被核准用于治疗慢性乙型肝炎的药物数量有限，其包括两种α-干扰素(标准的及聚乙二醇化的)的制剂以及五种抑制HBVDNA聚合酶的核苷/核苷酸类似物(拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)及泰诺福韦(tenofovir))。目前，一线治疗选择是恩替卡韦、泰诺福韦或peg-干扰素α-2a。然而，peg-干扰素α-2a仅在三分之一治疗的患者中达到预想的血清学意义(serologicalmilestone)，且经常伴有严重的副作用。恩替卡韦及泰诺福韦则需要长期或可能终身给予，以持续抑制HBV复制，且最终可能由于出现抗药性的病毒而失败。HBV是一种包膜病毒(envelopedvirus)，具有不寻常的复制模式——集中于在宿主细胞核中建立其基因组的共价闭合环状DNA(covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA)的复本。前基因组(Pregenomic，pg)RNA是HBVDNA反转录复制的模板。必需将pgRNA与病毒DNA聚合酶一起包入核壳体，以进行随后的病毒DNA合成。HBV包膜除了作为病毒的关键结构组分之外，也是疾病过程中的主要因素。在慢性感染的个体中，HBV表面抗原(HBsAg)的血清水平可高达400μg/ml，其归因于被感染细胞倾向以远高于感染性(Dane)颗粒的水平来分泌非感染性亚病毒颗粒。HBsAg包含HBV感染的主要抗原决定簇，且由小、中、大表面抗原(分别为S、M和L)所组成。通过利用可选的转录起始位点(对于L及M/SmRNA)及起始密码子(对于L、M及S)，这些蛋白质从单一开放阅读框产生出三个独立的N-糖基化多肽。虽然病毒聚合酶及HBsAg执行不同的功能，但两者都是使病毒能完成其生命周期及具有传染性的重要蛋白质。缺乏HBsAg的HBV是有完全缺陷的，且无法感染或引发感染。HBsAg保护病毒的核壳体，开始感染循环，并介导由感染细胞所新形成的病毒的形态发生及分泌。长期感染HBV的人通常具有以下特征：对病毒衣壳(HBc)具有特异性的循环性抗体的可容易检测水平，且低的针对HBsAg的抗体的可检测水平(如果存在)。有证据显示，慢性携带者产生针对HBsAg的抗体，但是这些抗体与循环的HBsAg复合，所述HBsAg在慢性携带者的循环中可以mg/mL量存在。减少HBsAg循环水平的量可允许任何现有的抗-HBsA得以控制(manage)感染。此外，即使不含HBsAg的核壳体被表达或被分泌到循环中(可能是由于细胞死亡)，高水平的抗-HBc将迅速与它们复合并导致其清除。研究已指出，在感染肝细胞的培养物中存在亚病毒颗粒可能对病毒基因组复制具转活化(transactivating)功能，并且循环的表面抗原抑制病毒特异性免疫反应。此外，病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)——其是慢性HBV感染的标志——的缺乏可能是由于在受感染的肝细胞中L和M的细胞内表达抑制了MHCI的呈现所造成。现行FDA核准的疗法不会显著影响HBsAg血清水平。因此，本领域亟需可用于治疗和/或预防受试者中的HBV感染的新化合物和/或组合物。在某些实施方式中，化合物在HBV感染的受试者体内降低或最小化HBsAg、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎核心蛋白(coreprotein)和/或pgRNA的水平。在其它实施方式中，化合物可用于HBV感染的患者、处于成为HBV风险的患者、和/或抗药性HBV感染的患者。本专利技术解决了此需求。
技术实现思路
本专利技术提供某些化合物，以及包括本专利技术的至少一种化合物和药学上可接受载体的药物组合物。本专利技术进一步提供治疗或预防受试者中的肝炎病毒感染的方法。本专利技术进一步提供降低或最小化HBV-感染受试者中的HBsAg水平的方法。本专利技术进一步提供降低或最小化HBV-感染受试者中的HBeAg水平的方法。本专利技术进一步提供降低或最小化HBV-感染受试者中的肝炎核心蛋白水平的方法。本专利技术进一步提供降低或最小化HBV-感染受试者中的pgRNA水平的方法。本专利技术进一步提供式(IIIa)的化合物，或其盐、溶剂合物、立体异构体、几何异构体、互变异构体、或任意混合物：其中：R1选自H；卤基(halo)；-OR8；-C(R9)(R9)OR8；-C(＝O)R8；-C(＝O)OR8；-C(＝O)NH-OR8；-C(＝O)NHNHR8；-C(＝O)NHNHC(＝O)R8；-C(＝O)NHS(＝O)2R8；-CH2C(＝O)OR8；-CN；-NH2；-N(R8)C(＝O)H；-N(R8)C(＝O)R10；-N(R8)C(＝O)OR10；-N(R8)C(＝O)NHR8；-NR9S(＝O)2R10；-P(＝O)(OR8)2；-B(OR8)2；2，5-二氧基-吡咯烷-1-基；2H-四唑-5-基；3-羟基-异唑-5-基；1，4-二氢-5-氧基-5H-四唑-1-基；经C1-C6烷基任选取代的吡啶-2-基；经C1-C6烷基任选取代的嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)氨基；双-(嘧啶-2-基)-氨基；5-R8-1，3，4，-噻二唑-2-基；5-硫代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基：1H-1，2，4-三唑-5-基；1，3，4-二唑-2-基；1，2，4-二唑-5-基，和3-R10-1，2，4-二唑-5-基；R2选自＝O、＝NR9、＝N(OR9)、和＝N(NR9R9)；或R1和R2结合以形成＝N-O-C(＝O)-或＝N-N(R9)-C(＝O)-，其中＝N基团被键结至标记有“*”的环碳原子；X1选自CR61和N；X2选自CR6II和N；X3选自CR6III和N；X4选自CR6IV和N；或X3和X4，或X1和X2，结合以形成-S-；其中选自X1、X2、X3和X4中的1-2个取代基是N；其中每个(如果存在)经C1-C6烷基任选地烷基化——如果环中的相邻碳原子经-OH取代；R61、R6II、R6III和R6IV独立地选自H、卤基、-CN、吡咯烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的杂环基、-OR、C1-C6卤基烷氧基、-N(R)(R)、-NO2、-S(＝O)2N(R)(R)、酰基、和C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(IIIa)的化合物，或其盐、溶剂合物、立体异构体、几何异构体、互变异构体、或任意混合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.07 US 62/418,478;2017.05.15 US 62/506,325;1.式(IIIa)的化合物，或其盐、溶剂合物、立体异构体、几何异构体、互变异构体、或任意混合物：其中：RI选自H；卤基；-OR8；-C(R9)(R9)OR8；-C(＝O)R8；-C(＝O)OR8；-C(＝O)NH-OR8；-C(＝O)NHNHR8；-C(＝O)NHNHC(＝O)R8；-C(＝O)NHS(＝O)2R8；-CH2C(＝O)OR8；-CN；-NH2；-N(R8)C(＝O)H；-N(R8)C(＝O)R10；-N(R8)C(＝O)OR10；-N(R8)C(＝O)NHR8；-NR9S(＝O)2R10；-P(＝O)(OR8)2；-B(OR8)2；2，5-二氧基-吡咯烷-1-基；2H-四唑-5-基；3-羟基-异唑-5-基；1，4-二氢-5-氧基-5H-四唑-1-基；经C1-C6烷基任选取代的吡啶-2-基；经C1-C6烷基任选取代的嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)氨基；双-(嘧啶-2-基)-氨基；5-R8-1，3，4，-噻二唑-2-基；5-硫代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基；1H-1，2，4-三唑-5-基；1，3，4-二唑-2-基；1，2，4-二唑-5-基、和3-R10-1，2，4-二唑-5-基；R2选自＝O、＝NR9、＝N(OR9)、和＝N(NR9R9)；或R1和R2结合以形成＝N-O-C(＝O)-或＝N-N(R9)-C(＝O)-，其中所述＝N基团被键结至标记有“*”的环碳原子；X1选自CR6I和N，X2选自CR6II和N，X3选自CR6III和N，X4选自CR6IV和N，或X3和X4，或X1和X2，结合以形成-S-；其中选自X1，X2，X3和X4的1-2个取代基是N；在存在的情况下，其中每个经C1-C6烷基任选地烷基化——如果环中的相邻碳原子经-OH取代；R6I、R6II、R6III和R6IV独立地选自H、卤基、-CN、吡咯烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的杂环基、-OR、C1-C6卤基烷氧基、-N(R)(R)、-NO2、-S(＝O)2N(R)(R)、酰基、和C1-C6烷氧羰基，其中每个存在的R独立地选自H、C1-C6烷基、R’-取代的C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、任选取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、和任选取代的C3-C8环烷基，其中每个存在的R’独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OtBu、或任选是N-键合的5-或6元杂环基团；或X2是CR6II，X3是CR6III，和R6II和R6III结合以形成选自-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-和-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-的二价基团；R7选自H、OH、卤基、C1-C6烷氧基、和任选取代的C1-C6烷基；R8选自H、任选取代的C1-C6烷基、和任选取代的C3-C8环烷基；每个存在的R9独立地选自H和C1-C6烷基；R10选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的苯基；和，每个存在的R11独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基和烷氧基-C1-C6烷氧基，其中键结至相同碳原子的两个R11基团不同时为OH；或两个R11基团与它们所键结的碳原子结合以形成选自C＝O、C＝CH2和氧杂环丁烷-3，3-二基的部分。2.权利要求1所述的化合物，其中每个存在的烷基或环烷基独立地被选自C1-C6烷基、卤基、-OR”、苯基和-N(R”)(R”)中的至少一种取代基任选取代，其中每个存在的R”独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。3.权利要求1所述的化合物，其中每个存在的芳基或杂芳基独立地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤基烷基、C1-C6卤基烷氧基、卤基、-CN、-OR、-N(R”)(R”)、-NO2、-S(＝O)2N(R”)(R”)、酰基、和C1-C6烷氧羰基中的至少一种取代基任选取代，其中每个存在的R”独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。4.权利要求1所述的化合物，其选自：5.权利要求1所述的化合物，其中R1选自任选取代的三唑基、任选取代的二唑基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt、-C(＝O)O-nPr、-C(＝O)O-iPr、-C(＝O)O-环戊基、和-C(＝O)O-环己基。6.权利要求1所述的化合物，其中R2选自O、N(OH)、N(Me)、N(OMe)、和N(NH2)。7.权利要求1所述的化合物，其中R3和R3’各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基、和2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基。8.权利要求1所述的化合物，其中至少一种适用：R3是H，R3’是异丙基；R3是H，R3’是叔丁基；R3是甲基，R3’是异丙基；R3是甲基，R3’是叔丁基；R3是甲基，R3’是甲基；R3是甲基，R3’是乙基；和R3是乙基，R3’是乙基。9.权利要求1所述的化合物，其中R3和R3不是H。10.权利要求1所述的化合物，其中R3/R3’结合以形成选自C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(＝O)(CH2)n-、和-(CH2)nS(＝O)2(CH2)n-的二价基团，其中每个存在的n独立地选自1和2以及其中每个二价基团被至少一种C1-C6烷基或卤基任选取代。11.权利要求1所述的化合物，其中，当存在时，R61、R6II、R6III和R6IV独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基氨基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羟基-乙氧基、3-甲氧基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、3-甲氧基-丙-1-氧基、3-羟基-丙-1-氧基、4-甲氧基-丁-1-基、4-羟基-丁-1-基、4-甲氧基-丁-1-氧基、4-羟基-丁-1-氧基、2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙-1-基、4-羟基-丁-1-基、3-羟基-2，2-二甲基-丙-1-氧基、环丙基甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-(2-卤基乙氧基)-乙氧基、2-(N-吗啉代)-乙基、2-(N-吗啉代)-乙氧基、3-(N-吗啉代)-丙-1-基、3-(N-吗啉代)-丙-1-氧基、4-(N-吗啉代)-丁-1-基、4-(N-吗啉代)-丁1-氧基、2-氨基-乙基、2-(NHC(＝O)OtBu)-乙基、2-氨基-乙氧基、2-(NHC(＝O)OtBu)-乙氧基、3-氨基-丙-1-基、3-(NHC(＝O)OtBu)-丙-1-基、3-氨基-丙-1-氧基、3-(NHC(＝O)OtBu)-丙-1-氧基、4-氨基-丁-1-基、4-(NHC(＝O)OtBu)-丁-1-基、4-氨基-丁-1-氧基、和4-(NHC(＝O)OtBu)-丁-1-氧基。12.权利要求1所述的化合物，其中X1是CH或N。13.权利要求1所述的化合物，其中X4是CH。14.权利要求1所述的化合物，其中X2是CR6II，R6II不是H，X3是CR6III，和R6III不是H。15.权利要求1所述的化合物，其中X1是N，X2是CR6II，X3是CR6III，和X4是CH，以及以下中的一种适用：R6II是甲氧基，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是氯基，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是环丙基，R6III是3-甲氧基-丙氧基；R6II是甲氧基，R6III是甲氧基；R6II是氯基，R6III是甲氧基；和R6II是环丙基，R6III是甲氧基。16.权利要求1所述的化合物，其中X2是CR6II，X3是CR6III，以及R6II和R6III结合以形成选自-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-、和-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O的二价基团。17.权利要求1所述的化合物，其中R7选自H、甲基、乙基、和氟基。18.权利要求1所述的化合物，其是选自实施例20-26、86-88、108-118、142-143、152-167、和171中的至少一种，或其盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体、几何异构体、或任意混合物。19.药物组合物，其包括权利要求1-18中任一项所述的至少一种化合物和药学上可接受的载体。20.权利要求19所述的药物组合物，进一步包括可用于治疗肝炎病毒感染的至少一种额外剂。21.权利要求20所述的药物组合物，其中所述至少一种额外剂包括选自反转录酶抑制剂；衣壳抑制剂；cccDNA形成抑制剂；sAg分泌抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和免疫刺激剂中的至少一种。22.权利要求21所述的药物组合物，其中所述寡聚核苷酸包括一种或多种siRNA。23.权利要求22所述的药物组合物，其中所述一种或多种siRNA选自：(a)包含SEQIDNO：1的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：2的核苷酸序列的反义序列的siRNA，包含SEQIDNO：3的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：4的核苷酸序列的反义序列的siRNA，和包含SEQIDNO：5的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：6的核苷酸序列的反义序列的siRNA；和(b)包含SEQIDNO：7的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：8的核苷酸序列的反义序列的siRNA，包含SEQIDNO：9的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：10的核苷酸序列的反义序列的siRNA，和包含SEQIDNO：11的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：12的核苷酸序列的反义序列的siRNA。24.权利要求22所述的药物组合物，其中所述一种或多种siRNA被配制在脂质纳米颗粒中。25.治疗或预防受试者中的肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1-18中任一项所述的至少一种化合物或权利要求19-24中任一项所述的至少一种药物组合物。26.权利要求25所述的方法，其中所述至少一种化合物以药学上可接受的组合物的形式被给予至所述受试者。27.权利要求25所述的方法，其中所述受试者被进一步给予可用于治疗肝炎病毒感染的至少一种额外剂。28.权利要求27所述的方法，其中所述至少一种额外剂包括选自反转录酶抑制剂；衣壳抑制剂；cccDNA形成抑制剂；sAg分泌抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和免疫刺激剂中的至少一种。29.权利要求28所述的方法，其中所述寡聚核苷酸包括一种或多种siRNA。30.权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种siRNA选自：(a)包含SEQIDNO：1的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：2的核苷酸序列的反义序列的siRNA，包含SEQIDNO：3的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：4的核苷酸序列的反义序列的siRNA，和包含SEQIDNO：5的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：6的核苷酸序列的反义序列的siRNA；和(b)包含SEQIDNO：7的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：8的核苷酸序列的反义序列的siRNA，包含SEQIDNO：9的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：10的核苷酸序列的反义序列的siRNA，和包含SEQIDNO：11的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：12的核苷酸序列的反义序列的siRNA。31.权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种siRNA被配制在脂质纳米颗粒中。32.权利要求27所述的方法，其中所述受试者被共同给予所述至少一种化合物和所述至少一种额外剂。33.权利要求32所述的方法，其中所述至少一种化合物和所述至少一种额外剂被共同配制。34.权利要求25所述的方法，其中所述病毒包括乙型肝炎病毒(HBV)。35.降低或最小化HBV-感染受试者中选自乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e-抗原(HBeAg)、乙型肝炎核心蛋白、和前基因组(pg)RNA中的至少一种的水平的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1-18中任一项所述的至少一种化合物或权利要求19-24中任一项所述的至少一种药物组合物。36.权利要求35所述的方法，其中所述至少一种化合物以药学上可接受的组合物的形式被给予至所述受试者。37.权利要求35所述的方法，其中所述受试者被进一步给予可用于治疗所述病毒感染的至少一种额外剂。38.权利要求37所述的方法，其中所述至少一种额外剂包括选自反转录酶抑制剂；衣壳抑制剂；cccDNA形成抑制剂；sAg分泌抑制剂；靶向乙型肝炎基因组的寡聚核苷酸；和免疫刺激剂中的至少一种。39.权利要求38所述的方法，其中所述寡聚核苷酸包括一种或多种siRNA。40.权利要求39所述的方法，其中所述一种或多种siRNA选自：(a)包含SEQIDNO：1的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：2的核苷酸序列的反义序列的siRNA，包含SEQIDNO：3的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：4的核苷酸序列的反义序列的siRNA，和包含SEQIDNO：5的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：6的核苷酸序列的反义序列的siRNA；和(b)包含SEQIDNO：7的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：8的核苷酸序列的反义序列的siRNA，包含SEQIDNO：9的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：10的核苷酸序列的反义序列的siRNA，和包含SEQIDNO：11的核苷酸序列的正义序列和SEQIDNO：12的核苷酸序列的反义序列的siRNA。41.权利要求39所述的方法，其中所述一种或多种siRNA被配制在脂质纳米颗粒中。42.权利要求37所述的方法，其中所述受试者被共同给予所述至少一种化合物和所述至少一种额外剂。43.权利要求42所述的方法，其中所述至少一种化合物和所述至少一种额外剂被共同配制。44.权利要求25-43中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。45.权利要求44所述的方法，其中所述哺乳动物是人。46.式(Ia)的化合物，或其盐、溶剂合物、立体异构体、几何异构体、互变异构体、或任意混合物：其中：Y选自CHR5和O；每个存在的R5独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、和任选取代的C3-C8环烷基；R1选自H；卤基；-OR8；-C(R9)(R9)OR8；-C(＝O)R8；-C(＝O)OR8；-C(＝O)NH-OR8；-C(＝O)NHNHR8；-C(＝O)NHNHC(＝O)R8；-C(＝O)NHS(＝O)2R8；-CH2C(＝O)OR8；-CN；-NH2；-N(R8)C(＝O)H；-N(R8)C(＝O)R10；-N(R8)C(＝O)OR10；-N(R8)C(＝O)NHR8；-NR9S(＝O)2R10；-P(＝O)(OR8)2；-B(OR8)2；2，5-二氧基-吡咯烷-1-基；2H-四唑-5-基；3-羟基-异唑-5-基；1，4-二氢-5-氧基-5H-四唑-1-基；经C1-C6烷基任选取代的吡啶-2-基；经C1-C6烷基任选取代的嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)氨基；双-(嘧啶-2-基)-氨基；5-R8-1，3，4，-噻二唑-2-基；5-硫代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基；1H-1，2，4-三唑-5-基；1，3，4-二唑-2-基；1，2，4-二唑-5-基、和3-R10-1，2，4-二唑-5-基；R2选自＝O、＝NR9、＝N(OR9)、和＝N(NR9R9)；或R1和R2结合以形成＝N-O-C(＝O)-或＝N-N(R9)-C(＝O)-，其中所述＝N基团被键结至标记有“*”的环碳原子；R3、R3’、R4和R4’各自独立地选自H、烷基取代的氧杂环丁烷基、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C8环烷基；或选自R3/R3'、R4/R4’、和R3/R4的一对结合以形成选自C1-C6烷二基、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(＝O)(CH2)n-、和-(CH2)nS(＝O)2(CH2)n-的二价基团，其中每个存在的n独立地选自1和2以及每个二价基团被至少一种C1-C6烷基或卤基任选取代；X1选自CR61和N，X2选自CR6II和N，X3选自CR6III和N，X4选自CR6IV和N，或X3和X4，或X1和X2，结合以形成-S-；其中选自X1、X2、X3和X4的0-2个取代基是N，在存在的情况下，其中每个经C1-C6烷基任选地烷基化——如果环中的相邻碳原子经-OH取代；R61、R6II、R6III和R6IV独立地选自H、卤基、-CN、吡咯烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的杂环基、-OR、C1-C6卤基烷氧基、-N(R)(R)、-NO2、-S(＝O)2N(R)(R)、酰基、和C1-C6烷氧羰基，其中每个存在的R独立地选自H、C1-C6烷基、R’-取代的C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、任选取代的(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、和任选取代的C3-C8环烷基，其中每个存在的R’独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)OtBu、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OtBu、或任选是N-键合的5-或6元杂环基团；或X2是CR6II，X3是CR6III，和R6II和R6III结合以形成选自-O(CHF)O-、-O(CF2)O-、-O(CR9R9)O-、-O(CH2)(CH2)O-和-O(CH2)(CR11R11)(CH2)O-的二价基团；R7选自H、OH、卤基、C1-C6烷氧基、和任选取代的C1-C6烷基。R8选自H、任选取代的C1-C6烷基、和任选取代的C3-C8环烷基；每个存在的R9独立地选自H和C1-C6烷基；R10选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的苯基；和，每个存在的R11独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烷氧基-C1-C6烷基和烷氧基-C1-C6烷氧基，其中键结至相同碳原子的两个R11基团不同时为OH；或两个R11基团与它们所键结的碳原子结合以形成选自C＝O、C＝CH2和氧杂环丁烷-3，3-二基的部分。47.权利要求46所述的化合物，其中每个存在的烷基或环烷基独立地被选自C1-C6烷基、卤基、-OR”、苯基和-N(R”)(R”)中的至少一种取代基任选取代，其中每个存在的R”独立地是H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。48.权利要求46所述的化合物，其中每个存在的芳基或杂芳基独立地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤基烷基、C1-C6卤基烷氧基、卤基、-CN、-OR、-N(R”)(R”)、-NO2、-S(＝O)2N(R”)(R”)、酰基、和C1-C6烷氧羰基中的至少一种取代基任选取代，其中每个存在的R”独立地是H、...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·B·戈切夫，B·D·多赛，R·卡卡拉，Y·毕，D·阮，陈帅，M·C·伍德，R·J·霍兰德，L·D·拜利，
申请(专利权)人：爱彼特生物制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA