本发明专利技术属于化学药物技术领域，尤其涉及曲美他嗪作为Nox‑2/TRPC3通路抑制剂的应用。本发明专利技术提供了曲美他嗪作为Nox‑2/TRPC3通路抑制剂的应用。本发明专利技术中，曲美他嗪通过抑制Nox‑2和TRPC3的表达，阻断细胞质内ROS的生成，大大降低细胞内氧化应激水平，能够实现对糖尿病性心肌病的治疗，曲美他嗪具有显著的缓解糖尿病性心肌病相关症状的效果，可以强力抑制糖尿病高血糖引起的心脏氧化压力升高，减少活性氧自由基(ROS)水平，降低心肌组织内的炎症反应水平，阻断由于心肌细胞凋亡、心脏成纤维细胞增殖导致的纤维化重构。
Trimetazidine as Nox-2/TRPC3 Pathway Inhibitor
The invention belongs to the technical field of chemical drugs, in particular to the application of trimetazidine as Nox 2/TRPC3 pathway inhibitor. The present invention provides the application of trimetazidine as Nox 2/TRPC3 pathway inhibitor. In the present invention, trimetazidine can achieve the treatment of diabetic cardiomyopathy by inhibiting the expression of Nox_2 and TRPC3, blocking the generation of ROS in cytoplasm, greatly reducing the level of oxidative stress in cells, and has significant effect on relieving symptoms related to diabetic cardiomyopathy, and can strongly inhibit the increase of oxidative pressure and reduce activity caused by diabetic hyperglycemia. The level of sexual oxygen free radicals (ROS) can reduce the level of inflammation in myocardial tissue and block fibrosis remodeling caused by apoptosis of cardiac myocytes and proliferation of cardiac fibroblasts.
【技术实现步骤摘要】
曲美他嗪作为Nox-2/TRPC3通路抑制剂的应用
本专利技术属于化学药物
，尤其涉及曲美他嗪作为Nox-2/TRPC3通路抑制剂的应用。
技术介绍
曲美他嗪是一种已上市的药物，多数研究证实，曲美他嗪是一种部分脂肪酸氧化抑制剂，已成为一种有前途的治疗选择，已在80多个国家得到应用。曲美他嗪具有经过验证的药代动力学和安全性，毒副作用小，已被用于治疗心肌梗塞(MI)和心力衰竭(HF)的临床患者，并在实验动物中获得大量研究。将上市药物进行再次开发，能够显著提高药物开发的成功率，曲美他嗪作为上市药物，其应用还需要进行拓展。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了曲美他嗪作为Nox-2/TRPC3通路抑制剂的应用，用于拓展曲美他嗪的应用。本专利技术的具体技术方案如下：曲美他嗪作为Nox-2/TRPC3通路抑制剂的应用。本专利技术还提供了曲美他嗪在制备用于抑制Nox-2/TRPC3通路的药物中的应用。Nox-2为烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)氧化酶，在氧化应激过程中起到重要作用，直接促进活性氧自由基(ROS)的生成。TRPC3是一种经典瞬时电位通道，可协助Nox-2促进氧化应激水平。实验结果表明，曲美他嗪能够作为Nox-2/TRPC3通路抑制剂，抑制Nox-2和TRPC3的表达。优选的，所述药物用于预防和/或治疗心肌病。优选的，所述心肌病选自糖尿病性心肌病、缺血性心肌病、细胞肥大引起的心肌病或扩张型心肌病。需要说明的是，心肌病还包括其他代谢异常引起心肌病。曲美他嗪能够缓解心肌病带来的心肌肥大和心力衰竭，缓解心肌病症状，包括但不限于心脏舒张和收缩功能失常、心肌重构与心肌肥大、心肌组织氧化压力增强、炎症反应加剧、纤维化显著升高和心肌发生重构等。优选的，所述心肌病为糖尿病性心肌病。心血管疾病发生率的增加是糖尿病人高死亡率的重要原因，虽然如冠心病、动脉粥样硬化和高血压等血管疾病在糖尿病引起的心脏功能紊乱中起到重要作用，但是糖尿病可以直接促使心脏组织的结构和功能发生改变，这种由糖尿病直接引起的心脏病一般称为糖尿病性心肌病，排除了酒精滥用、高血压、冠心病和其它结构性心脏病所致的心力衰竭，仅仅由糖尿病引发心功能紊乱、结构异常和心衰的糖尿病人。大量的临床观察和展望研究数据均证实了糖尿病与心肌病变、心肌肥大及心衰的因果关系，并且这一关联性独立于其他疾病，从而为糖尿病性心肌病作为一个独立的临床指征提供了强有力的证据。糖尿病性心肌病的病变展现为两个阶段：第一阶段是短期的，是对代谢变化的生理学适应阶段；而第二阶段则是退行性的改变，此时心肌组织修复能力受损，导致心脏功能进一步恶化直至心衰。因此，一旦糖尿病发展到引起心肌病变阶段，病人预后情况将会很差，疾病的治疗和护理也受到极大挑战。因此，及早介入治疗，根据糖尿病心肌病变病理学的复杂性，开发更有针对性的抗糖尿病性心肌病的药物，有效延缓甚至阻断糖尿病对心脏的损伤，将是未来医药生物学发展的新趋势。在糖尿病的高血糖和/或高血脂条件下，心肌细胞受到持续的损伤，心脏功能无法保持原有状态，依次出现舒张功能异常和收缩功能紊乱，更容易进入失代偿和心衰阶段。其中，高血糖是心脏代谢、功能和结构改变的核心驱动力。无论是临床研究还是大量的动物实验数据，均表明糖尿病性心肌病的早期以心脏舒张功能异常为主，包括(等容)舒张期延长、舒张晚期二尖瓣血流速率增加、减速时间延长、左心室舒张末期压力升高等。舒张功能异常阶段，主要的细胞分子生物学机制是氧化应激水平增强引起心肌细胞凋亡和炎症反应，进而刺激心肌肥大，同时并发间质纤维化。当心脏进入收缩功能受损时，心肌细胞凋亡增多，纤维化胶原沉积剧烈，心脏可塑性下降，僵硬度增加，左心室射血分数(LVEF)显著降低，收缩压、平均纤维周径缩短速度(Vcf)和缩短分数(FS)均下降，收缩末期直径和容积增加。糖尿病心肌病变的病理学过程是多种因素相互作用的复杂过程，包括自主功能紊乱、代谢失调、钙稳态异常、结构蛋白改变、氧化压力增加、炎症反应增强和间质纤维化等多种机制假说并存，实际上这正好说明了糖尿病性心肌病病理学机制的复杂性。糖尿病引起的高血糖和/或高血脂和高胰岛素血症，使心脏代谢环境发生极大变化，这些异常改变进而引起心脏在细胞、结构和功能方面发生剧烈变化，导致心衰的发生。由于高血糖是引起各种代谢底物供应和利用异常、钙离子稳态失衡、脂质代谢紊乱等各种损害的主要因素，因此控制血糖一度被认为是治疗糖尿病性心肌病的合理而有效的策略。的确，许多动物实验和临床研究均证实严格控制血糖可以有效提高心脏功能，流行病学研究也表明降低血糖可以减少心血管疾病发生率。然而，降血糖治疗无法从根本上治疗心肌病变，而且也有临床研究证实血糖控制对心血管原因导致的死亡没有显著效果。作为一种复杂的代谢疾病，糖尿病的特征是高血糖，许多相互作用的因素导致广泛的并发症，与炎症和氧化应激密切相关。通常认为ROS形成将导致炎症反应。因此，抑制ROS产生可能是治疗糖尿病性心肌病的有效方法。大量研究表明，高血糖刺激Nox2高表达，从而增加线粒体外ROS生成，而TRPC3作为一种离子通道，通过促进钙离子内容，与Nox-2相互结合并增加Nox-2活性，大大促进ROS的产生，从而引发心脏结构和功能异常。这些疾病通常会在受影响的患者中最终导致心力衰竭甚至死亡。目前，没有专门针对糖尿病性心肌病定制的治疗剂，并且开发用于治疗该病症的药理学剂非常重要。目前，研究中常用于治疗糖尿病引起的心肌病变的药物主要有：磺脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类、GLP-1类似物、胰岛素、DPP-4抑制剂、RAAS抑制剂、ARB和β-阻断剂。虽然这些药物对糖尿病性心肌病具有一定的疗效，但也存在明显的不足之处。例如，口服降糖药噻唑烷二酮类药物会促进肾收集管细胞重吸收钠引起水钠潴留，增加心衰的风险，还促进体重增加，导致外周水肿。又如，β-阻断剂用于非糖尿病人会会增加糖尿病风险；对于血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，有部分糖尿病人(约20％)不能忍受这类药物，而且这类药物无法完全逆转左心室重构和功能紊乱。此外，抗氧化剂理论上是一种理想的对抗糖尿病性心肌病的治疗调节剂，大量实验研究证实各种抗氧化剂对治疗糖尿病心肌病变都有不同程度的疗效，但是随机临床研究结果未证明抗氧化剂对心血管高风险病人具有有益效果，这可能与疾病状态、抗氧化剂的具体作用机制、氧化应激控制水平等多种因素有关。因此需要更有针对性的药物用于糖尿病引起的心肌病变。无论是一型糖尿病的胰岛素缺乏，还是二型糖尿病的胰岛素抵抗，都会引起机体内血糖升高，长期的高血糖会直接促使心脏发生病变，包括结构和功能的改变，这种糖尿病并发症即为糖尿病性心肌病。糖尿病人发生糖尿病性心肌病的几率非常高，而且该并发症是糖尿病人死亡的主要原因。由于发病因素多样，致病机制复杂，给药物开发带来难度，因此目前临床上尚无特异性治疗糖尿病性心肌病的药物，一般通过降血糖或抗心脏病药物如血管紧张素转化酶抑制剂或β-阻断剂等来治疗糖尿病性心肌病，但治疗效果不够理想，因而临床亟需开发能够特异性针对糖尿病性心肌病各种主要发病因素、治疗效果显著的药物。尽管控制血糖对糖尿病引起的心脏病有一定的疗效，但有大量的糖尿病人无法有效控制血糖，这类病人的治疗难度更大。糖尿病性心肌病是一种多因本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.曲美他嗪作为Nox‑2/TRPC3通路抑制剂的应用。
【技术特征摘要】
1.曲美他嗪作为Nox-2/TRPC3通路抑制剂的应用。2.曲美他嗪在制备用于抑制Nox-2/TRPC3通路的药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗心肌病。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述心肌病选自糖尿病性心肌病、缺血性心肌病、细胞肥大引起的心肌病或扩张型心肌病。5.根据权利要求4...
【专利技术属性】
技术研发人员：柯晴瑾，唐盛高，谭文，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44
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