环状酪氨酸-缬氨酸及其类似物用于治疗气喘及呼吸道过敏的用途制造技术

本发明专利技术提供一种环状酪氨酸‑缬氨酸及其类似物用于治疗气喘及呼吸道过敏的用途。环状酪氨酸‑缬氨酸是一种二肽化合物，其可减少动物或人类个体的Th2细胞活化、呼吸道过度反应、支气管肺泡液中免疫细胞积聚、及抗原专一性抗体的生成，因此，其可用于治疗气喘及呼吸道过敏。

Cyclic tyrosine-valine and its analogues for the treatment of asthma and respiratory allergies

The invention provides a cyclic tyrosine valine and its analogues for the treatment of asthma and respiratory allergy. Cyclic tyrosine valine is a dipeptide compound, which can reduce Th2 cell activation, respiratory overreaction, immune cell accumulation in bronchoalveolar fluid, and antigen-specific antibody production in animals or human individuals. Therefore, it can be used to treat asthma and respiratory allergies.

【技术实现步骤摘要】
环状酪氨酸-缬氨酸及其类似物用于治疗气喘及呼吸道过敏的用途
本专利技术是关于一种化合物治疗气喘的用途。特别涉及一种环状酪氨酸-缬氨酸及其类似物用于治疗气喘及呼吸道过敏的用途。
技术介绍
气喘是在呼吸道和肺部发生发炎反应的一种常见的疾病状态。据估计，全世界有2.35亿至3.3亿人患有气喘，并因此造成每年25万至34.5万人死亡。值得注意的是，气喘在包括英国、新西兰、美国、加拿大、及澳洲在内的已开发国家更为普遍。气喘患者常出现咳嗽、喘息、气短等症状，因此影响其生活质量甚巨，甚至可能导致并发症和死亡。气喘的特征是先天性免疫细胞在呼吸道黏膜中的积聚及活化，包括嗜伊红性白血球(eosinophils)、嗜中性白血球(neutrophils)、巨噬细胞(macrophages)、及T细胞，该些细胞会分泌多种免疫介质。在呼吸道发炎过程中，初生CD4+辅助性T细胞(CD4+Thelpercells)分化为第二型辅助性T细胞(简称Th2细胞)，并且分泌如介白素-4(interleukin-4，IL-4)、介白素-5(IL-5)、介白素-13(IL-13)等发炎前驱细胞激素(pro-inflammatorycytokines)以诱导抗体产生和活化嗜伊红性白血球，进一步促进呼吸道发炎。目前没有治愈气喘的方法，通常是使用如皮质类固醇(corticosteroids)、支气管扩张剂、β2-肾上腺素受体促进剂(β2-adrenoceptoragonists)、抗胆碱剂(anti-cholinergicdrugs)、及抗白三烯药(anti-leukotrieneagents)等药物暂时缓解症状。然而，这些药物会产生严重副作用且只能暂时缓解症状。当气喘症状的发生是对诸如干草或花粉的过敏原起反应，可将气喘视为是呼吸道的过敏反应。「过敏」代表免疫系统对于环境中的物质，包括食物、干草、花粉、昆虫叮咬、及药物有过度敏感的反应。急性过敏可能导致过敏性休克的严重情况，其可能造成死亡。过敏的特征在于免疫球蛋白E(immunoglobulinE，IgE)抗体与过敏原结合，其后发生嗜碱性白血球(basophils)的活化、组织胺和其他发炎前驱细胞激素的分泌，以及发炎反应的诱导。预防呼吸道过敏通常需要使个人避开过敏原、空气污染、或吸烟。尽管目前有许多药物可用于治疗肺部过敏症状，例如抗组织胺(anti-histamines)、肾上腺素(epinephrine)、糖皮质素(glucocorticoids)、及抗白三烯药，但这些药物只能减轻症状的严重程度，且可能产生不良副作用。鉴于气喘或呼吸道过敏常用药物的缺点，研发新型抗气喘及抗呼吸道过敏的药物实有其需要。
技术实现思路
缘此，本专利技术的一目的在提供一种环状酪氨酸-缬氨酸(cyclotyrosine-valine)及其类似物用于制备治疗气喘及呼吸道过敏的组合物的用途。在本专利技术的一实施例中，环状酪氨酸-缬氨酸及其类似物的有效剂量为每日给予0.001mg/kg体重至1,000mg/kg体重。在一较佳实施例中，环状酪氨酸-缬氨酸及其类似物的有效剂量为每日给予0.03mg/kg体重。在本专利技术的一实施例中，前述组合物可透过腹腔注射、吸入、或口服方式给予一个体。在本专利技术的一实施例中，环状酪氨酸-缬氨酸的类似物为环状酪氨酸-亮氨酸，其是以一异丁基(isobutylgroup)取代缬氨酸的异丙基(isopropylgroup)。在本专利技术的一实施例中，环状酪氨酸-缬氨酸明显减少发炎前驱细胞激素的分泌、呼吸道过度反应(airwayhyperresponsiveness，AHR)、嗜伊红性白血球于肺部积聚、及过敏原专一性抗体的生成。该发炎前驱细胞激素是选自于由介白素-4(IL-4)、介白素-5(IL-5)、介白素-13(IL-13)及其任意组合所组成的群组；该过敏原专一性抗体是免疫球蛋白E(IgE)、免疫球蛋白G(IgG)、或其组合。本专利技术证实环状酪氨酸-缬氨酸在哺乳类动物能显着减少气喘及呼吸道过敏症状，且对细胞与动物无毒性。因此，本专利技术提供一种利用环状酪氨酸-缬氨酸其类似物治疗气喘及呼吸道过敏的新策略。以下将配合图式进一步说明本专利技术的实施方式，下述所列举的实施例是用以阐明本专利技术的专利技术特点及应用，而非以限定本专利技术的范围，任何熟习此技艺者，在不脱离本专利技术的精神和范围内，当可做些许更动与润饰，因此本专利技术的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。附图说明图1显示环状酪氨酸-缬氨酸抑制来自BALB/c小鼠的Th2细胞分泌发炎前驱细胞激素IL-4；*及****分别表示相比载体组(dimethylsulfoxide，DMSO)为P<0.05及P<0.0001；图2显示多种浓度的环状酪氨酸-缬氨酸对来自BALB/c小鼠的Th2细胞无细胞毒性；ns表示无显着差异；图3A–3D显示环状酪氨酸-缬氨酸以剂量依赖性方式抑制来自BALB/c小鼠(图3A及3C)或C57BL/6J小鼠(图3B及3D)的Th2细胞分泌IL-4；图3C–3D是依据图3A–3B所得的IL-4抑制百分比；*及****分别表示相比载体组(DMSO)为P<0.05及P<0.0001；图4A–4C分别显示环状酪氨酸-缬氨酸抑制来自BALB/c小鼠的Th2细胞分泌发炎前驱细胞激素IL-4、IL-5、及IL-13；**、***及****分别表示相比载体组(DMSO)为P<0.01、P<0.001及P<0.0001；图5显示环状酪氨酸-缬氨酸以剂量依赖性方式抑制BALB/c小鼠的卵清蛋白(ovalbumin，OVA)诱导呼吸道过度反应；*及****分别表示相比载体组(DMSO)为P<0.05及P<0.0001；图6A–6B分别显示环状酪氨酸-缬氨酸以剂量依赖性方式减少BALB/c小鼠支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid，BALF，简称肺洗液)的卵清蛋白诱导的细胞浸润(cellinfiltration)及嗜伊红性白血球过多(eosinophilia)；*及****分别表示相比载体组(DMSO)为P<0.05及P<0.0001；图7A–7C分别显示环状酪氨酸-缬氨酸以剂量依赖性方式减少BALB/c小鼠肺洗液中卵清蛋白诱导的IL-4、IL-5、及IL-13分泌；***及****分别表示相比载体组(DMSO)为P<0.001及P<0.0001；图8A–8C分别显示环状酪氨酸-缬氨酸以剂量依赖性方式减少以卵清蛋白处理的BALB/c小鼠血清中卵清蛋白专一性IgE、IgG1、及IgG2a的生成；*、**及****分别表示相比载体组(DMSO)为P<0.05、P<0.01及P<0.0001；图9A–9C显示多种给予环状酪氨酸-缬氨酸的方式在BALB/c小鼠对卵清蛋白诱导的呼吸道过度反应、肺洗液细胞浸润、及嗜伊红性白血球过多的影响，其中，图9A显示呼吸道阻力，图9B显示肺洗液中总细胞数，图9C显示肺洗液中嗜伊红性白血球数；****表示相比载体组(DMSO)为P<0.0001，图9A的P值是基于双变量变异数分析(two-wayANOVA)及Bonferroni氏事后检定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种环状酪氨酸‑缬氨酸及其类似物用于制备治疗气喘及呼吸道过敏的组合物的用途。

【技术特征摘要】
2017.12.15 TW 1061442341.一种环状酪氨酸-缬氨酸及其类似物用于制备治疗气喘及呼吸道过敏的组合物的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述环状酪氨酸-缬氨酸及其类似物的有效剂量为每日给予0.001mg/kg体重至1,000mg/kg体重。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述环状酪氨酸-缬氨酸及其类似物的有效剂量为每日给予0.03mg/kg体重。4.根据权利要求1所述的用途，其中该组合物是以腹腔注射、吸入、或口服方式给予。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述环状酪氨酸-缬氨酸的类似物为环状酪氨酸-亮氨酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯云飞，马奕安，廖建清，邱振尧，林诠盛，安路益，谢珮文，陈俞利，张志荣，吴宗儒，欧大卫，陆嘉真，赖信志，杨定一，
申请(专利权)人：长庚生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71