巴利卡替在制备抗丝状病毒感染药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了巴利卡替在抗丝状病毒感染方面的应用。本发明专利技术包含巴利卡替对丝状病毒感染的预防或治疗中的应用或与其他抗病毒药物的联合应用。

Application of balikatide in preparation of anti-filovirus drugs

The invention discloses the application of balikatide in anti-filovirus infection. The present invention includes the application of balikatide in the prevention or treatment of filovirus infection or in combination with other antiviral drugs.

【技术实现步骤摘要】
巴利卡替在制备抗丝状病毒感染药物中的应用
本专利技术是关于巴利卡替(Balicatib,CAS:354813-19-7)在抗丝状病毒感染方面的应用，属于医药
本专利技术包含巴利卡替在丝状病毒预防或治疗中的单独或联合应用。
技术介绍
丝状病毒属于丝状病毒科(Filoviridae)，包括三种病毒：埃博拉病毒(Ebolavirus,EBOV)，马尔堡病毒(Marburgvirus,MARV)，奎瓦病毒(Cuevavirus,LLOV)。埃博拉病毒和马尔堡病毒均为管制病毒，被列为A类生物恐怖战剂，活病毒需要在生物安全4级(P-4)实验室操作完成[CentersforDiseaseControlandPrevention/NationalInstitutesofHealth.BiosafetyinMicrobiologicalandBiomedicalLaboratories.4thed.Washington,DC:U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,U.S.GovernmentPrintingOffice；1999.DHHSPublicationCDC93-8395.]。人感染这两种病毒后会引发埃博拉出血热和马尔堡出血热，致死率可分别达90％[FeldmannH,GeisbertTW.Ebolahaemorrhagicfever.Lancet.2011；377(9768):849-862.]和80％[KnipeDM,HowleyPM.FieldsVirology,6thEdition[M].Philadelphia:WoltersWilliams&WilkinsHealth,2013:923-592]。奎瓦病毒于2002年在西班牙一处洞穴的蝙蝠体内被发现，目前尚未明确该病毒是否会引起人类疾病[NegredoA,PalaciosG,Vázquez-MorónS,etal.DiscoveryofanEbolavirus-LikeFilovirusinEurope.PloSPathogens,2011,7(10):e1002304]。丝状病毒是单股负链RNA病毒，其基因组长度约为19kb，基因依次顺序为3'-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5'，编码病毒表面糖蛋白GP及其他6种病毒蛋白[FeldmannH.Ebola—AGrowingThreat？NEnglJMed2014；371:1375-1378]。EBOV分5种亚型：扎伊尔型(Zaire-EBOV)、苏丹型(Sudan-EBOV)、莱斯顿型(Reston-EBOV)、科特迪瓦型(Forest-EBOV)和本迪布焦型(Bundibugyo-EBOV)，其中扎伊尔型致死性最强，可达90％。截至目前，MARV和LLOV均仅有一种分型。图10是依据丝状病毒基因，应用MEGA7软件绘制的丝状病毒基因进化图，其中本专利实施例所涉及毒株用下划线标出,。丝状病毒的囊膜糖蛋白(Glycolprotein,GP)是介导丝状病毒进入宿主细胞的唯一病毒蛋白。GP蛋白前体由弗林蛋白酶(Furin)切割，产生GP1和GP2两个亚基。GP1与宿主细胞表面特异性受体识别并结合，然后病毒被胞吞进入内含体并被转运至溶酶体，在溶酶体酸性环境下，GP2变构并介导病毒囊膜和溶酶体膜融合，最终使病毒的遗传物质释放入胞浆[TakadaA.FilovirusTropism:CellularMoleculesforViralEntry.FrontiersinMicrobiology.2012；3:34.]。病毒进入宿主细胞是病毒感染的第一步，寻找丝状病毒的进入抑制剂，可有效阻断病毒对细胞的感染。埃博拉出血热和马尔堡出血热为急性传染性疾病，潜伏期为2-21天，临床特征为发热，肌痛、头痛、咽喉痛、呕吐、腹泻、皮疹以及肝肾功能受损，出血，最终出现低血压休克甚至死亡[StreetherLA.Ebolavirus.BrJBiomedSci.1999.56(4):280-284.]。2014年在西非爆发了有记载以来最严重埃博拉的疫情，当时主要采用隔离、对症治疗和支持性治疗，即维持电解质和液体平衡，氧气、血压维持和对二次感染的治疗[FeldmannH,GeisbertTW.Ebolahaemorrhagicfever.Lancet.2011.377(9768):849-862.]，此后各国都关注并加快了抗丝状病毒出血热的药物研发进程。单抗药物ZMapp由美国和加拿大共同研发，于2015年进入Ⅱ期临床试验。恢复期血浆的评估处于临床Ⅱ期/Ⅲ期，小分子药物如RNA聚合酶抑制剂法匹拉韦(T-705)目前也进行至临床Ⅱ期阶段[BixlerSL,DuplantierAJ,BavariS.DiscoveringDrugsfortheTreatmentofEbolaVirus.CurrentTreatmentOptionsinInfectiousDiseases.2017；9(3):299-317.]。上述药物只针对埃博拉出血热，马尔堡出血热目前尚无治疗性药物。巴利卡替是诺华公司研发的治疗绝经后妇女骨质疏松药物。其口服耐受性良好，但在Ⅱ期临床试验时，当受试者连续9个月口服50mg/天后出现了皮肤硬化，故该药物研发终止[ChappardD,LiboubanH,MindeholmL,etal.TheCathepsinKinhibitorAAE581inducesmorphologicalchangesinosteoclastsoftreatedpatients.MicroscopyResearchandTechnique.2010；73(7):726–732.]。妇女绝经后由于雌激素水平下降会引起骨代谢失衡，即骨重吸收大于骨生成，致全身骨量减少而引发骨质疏松症，严重影响生活质量[BossardMJ,TomaszekTA,LevyMA,etal.MechanismofInhibitionofCathepsinKbyPotent,Selective1,5-Diacylcarbohydrazides:ANewClassofMechanism-BasedInhibitorsofThiolProteases.Biochemistry,1999,38(48),pp15893–15902]。巴利卡替是组织蛋白酶K的抑制剂，通过抑制破骨细胞Ⅰ型胶原降解而抑制骨过度重吸收。经文献检索，未见关于巴利卡替抗丝状病毒(包括埃博拉病毒，马尔堡病毒，奎瓦病毒)活性或任何抗病毒活性的报道。本专利技术是基于应用埃博拉病毒感染模型对多种临床在研药物进行评价，发现巴利卡替可阻断EBOV感染宿主细胞。研究还显示，巴利卡替对马尔堡病毒和奎瓦病毒感染细胞也具有抑制活性。据此我们认为巴利卡替是抗丝状病毒广谱抑制剂，具有应用于治疗丝状病毒致出血热的临床应用前景。本专利技术是关于已有药物新用途的专利技术专利。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是，提供巴利卡替及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗丝状病毒感染的药物中的应用。具体而言，为解决本专利技术的技术问题，采用如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了如结构式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如结构式(I)所示的巴利卡替及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗丝状病毒感染的药物中的应用，

【技术特征摘要】
2017.12.05 CN 20171126671281.如结构式(I)所示的巴利卡替及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗丝状病毒感染的药物中的应用，2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的盐，包括药学上可接受的有机盐或无机盐，其中，所述的有机盐包括磺酸盐、羧酸盐、氨基酸盐以及脂肪酸盐，无机盐包括盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐和硝酸盐。3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的磺酸盐包括含1-15个碳原子的烷基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、邻甲苯磺酸盐、间甲苯磺酸盐；羧酸盐包括酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭颖，陈盼盼，陈勍，唐克，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11