制备取代的含吡啶酮的三环化合物的方法技术

本发明专利技术涉及制备可用于治疗和/或预防对象的HBV和/或HBV‑HDV感染和相关状况的取代三环化合物的新型可缩放的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备取代的含吡啶酮的三环化合物的方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年4月12日提交的美国临时申请号62/656,605和2018年7月18日提交的美国临时申请号62/700,048的优先权，其整体特此通过引用并入本文。
技术介绍
乙型肝炎是世界上最流行的疾病之一。尽管多数个体在急性症状后解除感染，但约30％的病例变成了慢性的。估计全世界有3.5-4亿人患有慢性乙型肝炎，导致每年50-100万人死亡——主要由于肝细胞癌、肝硬化和/或其它并发症的发展。乙型肝炎由乙型肝炎病毒(HBV)引起，一种属于嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridaefamily)的非细胞病变性的、嗜肝性的(livertropic)DNA病毒。目前有限数量的药物被批准用于管控慢性乙型肝炎，包括α-干扰素的两种制剂(标准的和聚乙二醇化的)和抑制HBVDNA聚合酶的五种核苷/核苷酸类似物(拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)和替诺福韦(tenofovir))。目前，一线治疗选择是恩替卡韦、替诺福韦或聚乙二醇干扰素α-2a(peg-interferonalfa-2a)。然而，聚乙二醇干扰素α-2a仅在三分之一的被治疗患者中达到期望的血清学里程碑，并且经常伴有严重的副作用。恩替卡韦和替诺福韦需要长期或可能终生的给药，以持续抑制HBV复制，并且可最终由于耐药性病毒出现而失败。丁型肝炎病毒(HDV)是小的环状包膜RNA病毒，其仅在HBV存在时才可繁殖。具体地，HDV需要HBV表面抗原蛋白以自我繁殖。与感染单独HBV相比，感染HBV和HDV导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中发生肝衰竭的可能性更大和迅速发展为肝硬化，并且在慢性感染中发展肝癌的机会增加。与乙型肝炎结合时，丁型肝炎在所有肝炎感染中死亡率最高。HDV的传播途径与HBV相似。感染主要限于HBV感染的高风险人群，尤其是注射药物使用者和接受凝血因子浓缩物的人群。目前，没有有效的可用于治疗急性或慢性丁型肝炎的抗病毒疗法。每周给予干扰素α以12至18个月是丁型肝炎的唯一许可治疗。此疗法的响应是有限的，因为仅约四分之一的患者在治疗后6个月检测不到血清HDVRNA。很多研究已致力于鉴定可用于有效治疗和/或预防对象的HBV和/或HDV感染的新型药剂。这种药剂应容易地和可再现地大规模制备，使得其可用于治疗大量感染HBV和/或HDV或有感染HBV和/或HDV风险的患者。因此，需要确定那些抗HBV和/或抗HDV的抗病毒试剂(以及可用于制备其的某些中间体)的可缩放合成路径。本专利技术解决了这个需求。
技术实现思路
本专利技术部分涉及制备化合物[I]或其盐或溶剂化物的方法，其中X是CH或N：本专利技术进一步部分涉及制备(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸[26]或其盐或溶剂化物的方法：本专利技术进一步部分涉及制备在制备[I]、[26]或其任何盐或溶剂化物的中间体时可能有用的某些化合物的方法。具体实施方式在某些方面，本专利技术涉及允许可再现地制备某些取代的三环化合物的合成路径。在某些实施方式中，本专利技术中考虑的某些化合物可用于治疗和/或预防对象的HBV和/或HBV-HDV感染和相关状况。在其它实施方式中，本专利技术的方法允许[I]、[IA]、[IB]和相关化合物的大规模(即，多克数和/或多千克数)合成。在再其它实施方式中，本专利技术的方法允许[I]、[IA]、[IB]和相关化合物的对映体特异性合成。在其它实施方式中，本专利技术的方法允许以高纯度(即，≥90％、≥91％、≥92％、≥93％、≥94％、≥95％、≥96％、≥97％、≥97.5％、≥98％、≥98.5％、≥99％、≥99.5％、≥99.75％、≥99.9％或≥99.5％纯度，如通过分析方法(如高效液相色谱法(HPLC)或任何其它色谱方法、IR、UV、NMR等)确定)分离[I]、[IA]、[IB]和相关化合物。某些目标化合物原被描述于PCT专利申请号WO2018/085619(对应于PCT申请号PCT/US2017/059854)中，其整体通过引用并入本文。合成方法在某些实施方式中，本专利技术提供了制备化合物[I]或其盐或其溶剂化物的方法，其中X是CH或N：在某些实施方式中，化合物是[(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸][IA]或[26]或其盐或溶剂化物(X＝N)：在某些实施方式中，化合物是(S)-6-异丙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-羧酸[IB]或其盐或溶剂化物(X＝CH)：以下描述示例了X＝N的情况下的本专利技术的方面，但是本文所述的程序和步骤同样适用于在X＝CH的情况下的相应中间体和最终产物。在某些实施方式中，本文所述的烷基、环烷基、苯基和/或苄基中的任一种独立地任选地被取代。a.合成(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸[26]：在一个方面，本专利技术提供了由(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸酯[25]或其盐或其溶剂化物制备[26]的方法：其中R为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基。在某些实施方式中，可以根据方案1中概述的示例性合成方法制备[26]：方案1。在某些实施方式中，本专利技术提供了制备[26]的方法，该方法包括水解(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸酯[25]或其盐或其溶剂化物的过程：其中在非限制性实例中，R可以是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基。在某些实施方式中，[25]通过以下水解：使此化合物与至少一种酸或至少一种碱接触。在其它实施方式中，所述至少一种酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸和磷酸中的至少一种。在其它实施方式中，所述至少一种碱包括LiOH、NaOH和KOH中的至少一种。在再其它实施方式中，[25]通过以下水解：使此化合物与至少一种酸或至少一种碱以约1：1至约1：3的摩尔比接触。在某些实施方式中，在包含至少一种溶剂的溶液中水解[25]。在其它实施方式中，溶剂包括甲醇、水、乙醇、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)和2-甲基-四氢呋喃(2-MeTHF)中的至少一种。在某些实施方式中，[26]通过以下分离：将此化合物萃取到有机溶剂中以形成有机溶液，用水性溶剂洗涤该有机溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180412 US 62/656,605;20180718 US 62/700,0481.制备(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸或其盐或溶剂化物的方法，所述方法包括水解(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10-二氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸酯或其盐或溶剂化物，其中R是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基。


2.根据权利要求1所述的方法，其中R是叔丁基或乙基。


3.根据权利要求1所述的方法，其中通过使[25]与酸或碱接触来水解[25]。


4.根据权利要求3所述的方法，其中：
所述酸包含盐酸、硫酸、三氟乙酸和磷酸中的至少一种，和
所述碱包含LiOH、NaOH和KOH中的至少一种。


5.根据权利要求3所述的方法，其中所述酸或碱与[25]以约1：1至约3：1的摩尔比接触。


6.根据权利要求3所述的方法，进一步包括用酸或碱处理[25]水解产物至pH为约5至约6以分离游离酸[26]，和从包含至少一种醇的溶剂重结晶[26]。


7.根据权利要求1所述的方法，其中通过包括使脱氢试剂与(6S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-氧代-5,10,11,11a-四氢-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]萘啶-9-羧酸酯或其盐或溶剂化物接触的方法来制备[25]，其中R是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述脱氢试剂包含2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、对氯醌、N-溴琥珀酰亚胺、碘和二氧化锰中的至少一种。


9.根据权利要求7所述的方法，其中所述脱氢试剂与[24]以约1：1至约3：1的摩尔比接触。


10.根据权利要求7所述的方法，其中所述脱氢试剂与[24]在约20℃至约80℃的温度下接触。


11.根据权利要求7所述的方法，其中在所述脱氢试剂与[24]接触之后，使所述反应混合物进一步与酸接触约10小时至约30小时。


12.根据权利要求7所述的方法，其中通过包括使(S)-6-异丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氢-1,7-萘啶或其盐或溶剂化物与2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸烷酯接触的方法来制备[24]，其中R是C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基。


13.根据权利要求12所述的方法，其中[22]与[23]以约1：1至约1：5的摩尔比接触。


14.根据权利要求12所述的方法，其中[22]与[23]在约20℃至约100℃的温度下接触。


15.根据权利要求13所述的方法，其中[22]通过包括下列的方法制备：
使格氏试剂或烷基锂试剂与受保护的(S)-1-(2-X-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-胺或其盐或溶剂化物接触，其中X选自Cl、Br和I，并且Z为胺保护基团，从而生成活化的中间体；和
使所述活化的中间体与羰基源接触。


16.根据权利要求15所述的方法，其中Z是包含叔丁氧基羰基(BOC)、碳苄氧基(Cbz)和任选地取代的苄基中的至少一种的保护基团。


17.根据权利要求15所述的方法，其中所述格氏试剂或烷基锂试剂包含MeLi、n-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgCl和正丁基锂的混合物、MeMgCl、MeMgBr和环己基氯化镁氯化锂中的至少一种。


18.根据权利要求15所述的方法，其中所述羰基源包含二甲基甲酰胺、甲酰基-吗啉和甲酰基-哌啶中的至少一种。


19.根据权利要求15所述的方法，其中所述格氏试剂或烷基锂试剂与[20]以约3：2至约5：1的摩尔比接触。


20.根据权利要求15所述的方法，其中所述活化的中间体与所述羰基源以约1：1至约1：5的摩尔比接触。


21.根据权利要求15所述的方法，其中所述格氏试剂或烷基锂试剂与[20]在约-80℃至约0℃的温度下接触。


22.根据权利要求15所述的方法，其中所述活化的中间体与所述羰基源在约-80℃至约0℃的温度下接触。


23.根据权利要求15所述的方法，其中所述活化的中间体与所述羰基源接触形成二级中间体，受保护的叔丁基(S)-(1-(2-甲酰基-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-基)胺或其盐或溶剂化物，其中Z是胺保护基团。


24.根据权利要求23所述的方法，其中[21]在升温至高于约20℃的温度后自发转化为[22]。


25.根据权利要求1所述的方法，其中通过包括使碱、偶联催化剂和(S)-1-(1-(2-X-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯或其盐或溶剂化物接触的方法来制备[25]，其中X选自Cl、Br、和I，并且R为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基，从而生成反应混合物。


26.根据权利要求25所述的方法，其中[29]与所述碱和所述偶联催化剂在包含二甲基乙酰胺的溶液中接触。


27.根据权利要求25所述的方法，其中所述偶联催化剂包含钯。


28.根据权利要求27所述的方法，其中所述偶联催化剂进一步包含至少一种钯配位配体。


29.根据权利要求25所述的方法，其中所述偶联催化剂包含溴化钯。


30.根据权利要求25所述的方法，其中所述偶联催化剂与[29]以约1：10至约1：200的摩尔比接触。


31.根据权利要求25所述的方法，其中所述碱是乙酸钠。


32.根据权利要求25所述的方法，其中所述碱与[29]以约1：1至约3：1的摩尔比接触。


33.根据权利要求25所述的方法，其中[29]与所述碱和所述偶联催化剂在约80℃至约100℃的温度下接触。


34.根据权利要求25所述的方法，其中[29]、所述碱和所述偶联催化剂在惰性气氛下接触。


35.根据权利要求25所述的方法，其中通过包括使(S)-1-(2-溴-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-胺[27]或其盐或溶剂化物与4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸酯[28]或其盐或溶剂化物接触的方法来制备[29]，



其中X选自Cl、Br和I，并且R为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苄基。


36.根据权利要求35所述的方法，其中[27]与[28]在包含摩尔比为约3：1的乙醇和乙酸的溶剂中接触。


37.根据权利要求35所述的方法，其中[27]与[28]在约20℃至约100℃的温度下接触。


38.根据权利要求35所述的方法，其中通过包括使酸与受保护的(S)-1-(2-X-6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-胺或其盐或溶剂化物接触的方法来制备[27]，其中X选自Cl、Br和I，并且Z为胺保护基团，从而形成包含[27]的盐的反应混合物。


39.根据权利要求38所述的方法，进一步包括使所述反应混合物与碱接触以生成游离碱[27]。


40.根据权利要求15或权利要求38所述的方法，其中通过包括使卤化剂与受保护的(S)-1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基丁-2-胺或其盐或溶剂化物接触的方法来制备[20]，其中Z是胺保护基团。


41.根据权利要求40所述的方法，其中Z是包含叔丁氧基羰基(BOC)、碳苄氧基(Cbz)和任选地取代的苄基中的至少一种的保护基团。


42.根据权利要求40所述的方法，其中所述卤化剂包含N-溴琥珀酰亚胺(...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈帅，B·D·多尔西，D·B·哥彻夫，D·阮，M·K·帕勒拉，G·R·帕穆拉帕蒂，
申请(专利权)人：爱彼特生物制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA