取代的三环酰胺及其类似物的合成制造技术

本公开内容包括用于制备某些取代的三环酰胺的合成方法，所述取代的三环酰胺可用于在受试者中治疗、减轻和/或预防乙型肝炎病毒(HBV)和/或丁型肝炎病毒(HDV)感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、乙型肝炎是世界上最流行的疾病之一，被美国过敏和传染病研究所(niaid)列为高度优先感兴趣的领域。尽管大多数人会在急性症状后解决感染，但是大约30％的病例会变成慢性病。据估计，全世界有3.5-4亿人患有慢性乙型肝炎，每年导致50-100万人死亡，这主要是由于肝细胞癌、肝硬化和/或其他并发症的发展。

2、目前已批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物数量有限，包括抑制α-干扰素的两种制剂(标准和聚乙二醇化的)和抑制hbv dna聚合酶的五种核苷/核苷酸类似物(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦)。目前，一线治疗的选择是恩替卡韦、替诺福韦和/或聚乙二醇干扰素α-2a。然而，聚乙二醇干扰素α-2a仅在三分之一的治疗患者中达到了理想的血清学里程碑，并且经常伴有严重的副作用。恩替卡韦和替诺福韦是有效的hbv抑制剂，但需要长期或可能终生施用以持续抑制hbv复制，并可能由于耐药病毒的出现而最终失败。因此，迫切需要为慢性乙型肝炎引入新型、安全和有效的疗法。

3、hbv是属于嗜肝病毒科的非致细胞病变型嗜肝dna病毒。前基因组(pg本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种制备(S)-N-(8,9-二氟-6-氧-1,4,5,6-四氢-2H-吡喃并[3,4-c]异喹啉-1-基)-5,6-二氟-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(X)或其盐或溶剂化物的方法，

2.根据权利要求1所述的方法，其中(F)和(H)的反应在碱存在下进行。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱包括K2CO3。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中(F)和(H)在包括THF和H2O中的至少一种的溶剂中反应。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中(X)的纯化包括将至少一种有机溶剂加入第一反应体系中以产生双相体系。<...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种制备(s)-n-(8,9-二氟-6-氧-1,4,5,6-四氢-2h-吡喃并[3,4-c]异喹啉-1-基)-5,6-二氟-n-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(x)或其盐或溶剂化物的方法，

2.根据权利要求1所述的方法，其中(f)和(h)的反应在碱存在下进行。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱包括k2co3。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中(f)和(h)在包括thf和h2o中的至少一种的溶剂中反应。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中(x)的纯化包括将至少一种有机溶剂加入第一反应体系中以产生双相体系。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂包括乙酸乙酯。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述(x)的纯化进一步包括分离所述双相体系以提供水相和有机相。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述(x)的纯化进一步包括将至少一部分所述有机相与乙醇交换以产生第一溶液。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述(x)的纯化进一步包括将水加入所述第一溶液中以提供第二溶液。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述(x)的纯化进一步包括加热和冷却所述第二溶液以产生固体(x)。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中通过使5,6-二氟-1h-吲哚-2-羧酸(g)与氯化剂反应来制备(h)。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述氯化剂选自(cocl)2和socl2。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中通过使(s)-8,9-二氟-1-(甲基((r)-1-苯乙基)氨基)-1,5-二氢-2h-吡喃并[3,4-c]异喹啉-6(4h)-酮(e)与氢气(h2)在氢化催化剂和酸存在下反应来制备(f)，

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述氢化催化剂包括披钯碳(pd/c)。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述酸包括三氟乙酸(tfa)。

16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中(e)和氢气在包括甲醇的溶剂中反应。

17.根据权利要求16所述的方法，其中(f)的纯化包括将至少一部分所述甲醇与2-甲基四氢呋喃交换，从而产生第一溶液。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第一溶液的至少部分浓缩产生固体(f)。

19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中通过(s)-8,9-二氟-1-(((r)-1-苯乙基)氨基)-1,5-二氢-2h-吡喃并[3,4-c]异喹啉-6(4h)-酮(d)与甲醛的还原烷基化来制备(e)，

20.根据权利要求19所述的方法，其中(d)的还原烷基化在包括2-甲基四氢呋喃的溶剂中进行。

21.根据权利要求19所述的方法，其中通过使(r)-1-苯乙-1-胺：与8,9-二氟-2h-吡喃并[3,4-c]异喹啉-1,6(4h,5h)-二酮(c)反应，从而形成亚胺中间体，并用还原剂处理所述亚胺中间体来形成(d)，从而制备(d)，

22.根据权利要求21所述的方法，其中(c)和(r)-1-苯乙-1-胺在钛(iv)醇盐存在下反应以形成所述亚胺中...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·马森，M·帕勒拉，G·R·帕穆拉帕蒂，
申请(专利权)人：爱彼特生物制药公司，
类型：发明
国别省市：