【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】因子XIIA抑制剂
本专利技术涉及化合物和使用该化合物的治疗(或预防)方法。本专利技术还涉及生产本专利技术的化合物的过程和方法。本专利技术的化合物是因子XII(例如，因子XIIa)的调节剂。具体地，化合物是因子XIIa的抑制剂并且其可以作为抗凝血剂使用。
技术介绍
心血管疾病是发达国家中的主要死亡原因，其每年影响全世界数百万人。该疾病通常由动脉壁的动脉粥样硬化引起，其发展数年并且特征在于内皮、内皮下脂质沉积的炎症、巨噬细胞浸润和斑块出现。在该疾病的急性期，动脉粥样硬化斑块变得不稳定并破裂，从而引发血栓形成。使血管闭塞并因此夺去组织的氧的血栓(血液凝块)的出现构成了主要的突发事件，从而导致发病和死亡。血液凝块形成起始于血小板的激活和凝聚。通过凝血的激活和纤维蛋白网络的形成强化了血小板栓。通过血栓的动脉阻塞导致下游组织死亡，并且基于发生血栓的位置，它与心肌梗塞、中风或跛行的出现有关。静脉循环中的血栓形成具有不同的病原学，这是因为它不基于动脉粥样硬化，而是通过由于停止流动而导致的循环停滞所引发的并且通常与天然存在的凝血抑制剂(例如，抗凝血酶、蛋白C和S)缺陷并且与手术程序有关。静脉血栓形成通常发生在腿部或手臂(深静脉血栓形成，DVT)并且可以导致栓子(血栓碎片)，从而阻塞下游较小的血管，特别是在肺中(肺栓塞，PE)。DVT的其它引发剂包括癌症、肾病综合征、抗磷脂综合征和心力衰竭。血栓形成是非常严重的病况，并且仅在英国，对于静脉和动脉血栓形成，分别与多达25,000至200,000的死亡有关。在2010年1月...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180329 GB 1805174.81.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
X是键、-C(O)NH-、-C(O)O-或-C(O)-；
L选自：键、-O-、-NR6-和-NR7C(O)-；
Ar选自取代的或未取代的、5至10元的、具有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的杂芳基，或者取代的或未取代的6至10元芳基，其中当取代时，所述杂芳基或芳基被1、2或3个选自以下项的取代基取代：卤素、C1-6烷基、-ORg、-NRgRh或被-NRgRh取代的C1-4烷基；
m选自0、1、2或3；
n选自0、1、2、3或4；
o选自1或2；
R1选自取代的或未取代的：-NR8R9、5至10元碳环系统或者5至10元杂环系统；
其中当取代时，R1被1、2或3个选自以下项的基团取代：＝O、CN、-OH或-O-C1-6烷基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R2选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、苄基、-C(O)R2a和-S(O2)R2a；
其中R2a选自：C1-6烷基、苯基和苄基；
R3是：
(a)H或C1-6烷基；或者
(b)R3与Ra或Rb中的一个一起形成键、-CH2-或-CH2CH2-基团，从而产生包含-CH2-或-CH2CH2-基团、R3所连接的N原子、Ra或Rb所连接的C原子和任何间隔原子的4、5或6元杂环烷基环；或者
(c)当R1是碳环系统或杂环系统时，R3与R1的原子形成键、-CH2-或-CH2CH2-基团；
R4选自：H、＝CH2、-CN、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、6至10元芳基、C3-8环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元杂芳基，其中C3-8环烷基、3至6元杂环烷基、6至10元芳基或杂芳基基团是未取代的或被1、2或3个R12取代；
R4a选自：H、-OH、卤素或C1-4烷基；
R5是H或C1-6烷基；
R6是H、C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基；
R7是H或C1-6烷基；
R8和R9在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、被-ORi取代的C1-4烷基或被苯基取代的C1-4烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成3至8元杂环烷基环，所述3至8元杂环烷基环是未取代的或被以下项取代：CN、卤素、C1-6烷基或-ORi；
R12在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OR13、-CN、-C(O)R10、＝O、SO2R10、苄基、苯基、未取代的5或6元杂芳基或者甲基取代的5或6元杂芳基；
R10和R11在每次出现时独立地选自：H和C1-4烷基；
R13选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基或苄基；
Ra和Rb在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基、-ORj或者Ra或Rb中的一个与R3一起形成键、-CH2-或-CH2CH2-基团，从而产生包含-CH2-或-CH2CH2-基团、R3所连接的N原子、Ra或Rb所连接的C原子和任何间隔原子的4、5或6元杂环烷基环；并且
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj在每次出现时独立地选自：H和C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Y选自：
R1a和R1b一起形成取代的或未取代的：5或6元杂芳环或苯环；
其中当由R1a和R1b形成的环被取代时，则其被1、2或3个Rz基团取代，其中Rz在每次出现时独立地选自：＝O、CN、-OH或-O-C1-6烷基、卤素和C1-6烷基；
R3a是H或C1-6烷基；并且
m选自1、2或3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y选自：
其中Rz选自＝O、CN、-OH或-O-C1-6烷基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是键、-C(O)NH-或-C(O)-。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中Rz选自H、OH、Cl或OMe。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中o为1，和/或Re和Rf是H。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是H。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是H。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是H。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb分别是H。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4a可以选自H、OH或F。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ar选自苯基、6元杂芳基或9至10元双环杂芳环系统(优选9元)，其中Ar是未取代的或被以下项取代的：C1-6烷基、-ORg、-NRgRh或由-NRgRh取代的C1-4烷基，任选地，Ar是未取代的或被以下项取代的：甲基、氯、-OMe、-NH2或-CH2NH2。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rg和Rh在每次出现时独立地选自：H和甲基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Ar选自苯基、吡啶基、苯并三唑、咪唑并吡啶、吡啶并呋喃、氮杂吲哚、苯并吡唑、吡啶并氮杂噻吩、苯并噁唑、喹啉、苯硫基和异喹啉，其中Ar是未取代的或被以下项取代的：甲基、氯、-OMe、-NH2或-CH2NH2。
15.根据权利要求11或权利要求13所述的化合物，其中Ar选自：
16.根据权利要求14所述的化合物，其中Ar是氮杂吲哚、苯并三唑或N-甲基苯并三唑。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L选自：键、-NR6-、和-NR7C(O)-。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是H、Me或-C(O)Me。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L选自：键、-NH-、-NMe-、-N(C(O)Me)-和-NHC(O)-。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是0或1。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rc和Rd在每次出现时独立地选自H和甲基。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中-L-(CRcRd)n-选自：键、CH2、-NH-、-NHCH2-、-NH(CH2)2-、-NH(CH2)3-、-N(Me)-、-N(C(O)Me)CH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2-、-NHC(O)(CH2)2-或NHC(O)(CH2)3-。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4选自：＝CH2、-CN、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、6至10元芳基、C3-8环烷基、3至6元杂环烷基、5至10元杂芳基，其中C3-8环烷基、3至6元杂环烷基、6至10元芳基或杂芳基基团是未取代的或被1、2或3个R12取代的。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4a是H、OH或F(优选H)，...
【专利技术属性】
技术研发人员：海伦·菲莉帕普，理查德·福斯特，科林·菲什威克，夏洛特·雷维尔，伊恩·尤尔，罗格·泰勒，阿兰·内勒，菲利浦·斯潘塞·法伦，斯图尔特·克罗斯比，安娜·霍普金斯，露西·朱丽叶·格特佐扬，阿利斯泰尔·詹姆斯·麦克奈尔，马克·理查德·斯图尔特，纳塔莉·路易丝·温菲尔德，
申请(专利权)人：利兹大学，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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