非外消旋混合物及其用途制造技术

本文提供包含(R)‑氨磺必利和(S)‑氨磺必利或其药学上可接受的盐的不等混合物的组合物，其中(R)‑氨磺必利的量大于(S)‑氨磺必利的量，用于治疗各种疾病和病症的包含其的组合物和药物，以及将其用于治疗各种疾病和病症的方法，包括但不限于剂量方案。另外，本文提供其各种制剂，包括但不限于采用对映异构体氨磺必利的多晶型的制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非外消旋混合物及其用途
本专利技术涉及非外消旋氨磺必利的药物组合物及其方法和用途。
技术介绍
氨磺必利为苯甲酰胺化学类别的一员，其化学名称为4-氨基-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-乙基磺酰基-2-甲氧基-苯甲酰胺。氨磺必利的化学结构如下：需要更好地治疗精神病和情绪障碍，包括双相障碍，尤其是与双相障碍有关的抑郁。例如，精神病医生指出，在所有双相障碍中，约25％的患者在躁狂发作期间难治，而在抑郁症的发作期间约70％难治。因此，需要缓解双相型患者抑郁症状的药物。多巴胺受体拮抗剂是用于治疗精神障碍的一类药物，然而有效的D2占有率水平也与有害副作用有关。因此，还需要用于治疗抑郁和具有抑郁成分的疾病和病症的中枢神经系统(CNS)药物，尤其是精神科药物，其提供治疗效果而没有副作用或减少的副作用，尤其是与多巴胺D2受体占用率相关的副作用。外消旋的氨磺必利以商品名出售，为400mg片剂和溶液，可用于治疗急性和慢性精神分裂症，其中出现阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍)和/或阴性症状(例如情感迟钝、情绪和社交退缩)突出，包括其特征为以阴性症状为主的患者，建议每日总剂量为400-800mg。然而，与运动有关的不良事件，包括震颤、僵硬、运动功能减退、唾液分泌过多、静坐不能、运动障碍，在外消旋氨磺必利的400-800mg/天的剂量范围内被列为“非常常见”的标签。诸如锥体束外症状通常与采用多巴胺受体阻滞剂的抗精神病药物有关。通常，在高多巴胺受体占有率下，例如在约70-75％占有率下，观察到锥体束外症状。与外消旋氨磺必利有关的其它副作用包括QT间隔延长和催乳素增加，这可能导致乳溢、闭经、男性乳腺发育、乳腺疼痛、勃起功能障碍。因此，需要具有减少的副作用的更好的精神科药物。需要减少不良事件和提高安全性的氨磺必利组合物。还需要一种可以比目前的制剂更有效地治疗伴有抑郁的双相症状的氨磺必利组合物。还需要一种氨磺必利制剂，该制剂经过优化可拮抗与双相症状相关的D2多巴胺受体，并分别经过优化可拮抗与抑郁症状相关的5-HT7血清素受体。
技术实现思路
本专利技术的这些和其它目的利用了专利技术人的出乎意料的发现，即R和S氨磺必利异构体具有不同的性质，这是出乎意料的。R异构体是选择性的血清素拮抗剂。相反，S异构体是高度选择性的D2多巴胺拮抗剂。专利技术人提供了氨磺必利组合物，该组合物经定制以提供对彼此独立的D2多巴胺受体和5-HT7受体的特异性拮抗作用。在各个方面和实施方案中，所述氨磺必利组合物提供了调节D2多巴胺和5-HT7受体拮抗活性的能力，并减少了与类似总剂量的外消旋氨磺必利相关的不良反应。与外消旋旋氨磺必利相关的不良反应包括但不限于锥体束外症状(EPS)、静坐不能、镇静、代谢参数，例如体重增加、葡萄糖和脂质、催乳激素相关事件、性功能障碍和躁狂抑郁。在各个方面和实施方案中，还原度由组合物中的R与S氨磺必利的比率和总剂量决定。本申请的专利技术人发现(R)-氨磺必利与血清素5-HT7受体相关，其中(R)-氨磺必利的血清素活性具有抗抑郁作用。多巴胺D2拮抗作用主要存在于(S)-氨磺必利中，且D2拮抗作用可帮助控制因治疗抑郁而可能出现的阳性症状。专利技术人发现，通过使用非外消旋比率的(R)-氨磺必利和(S)-氨磺必利来治疗双相障碍的患者、特别是与双相障碍有关的抑郁患者，可带来血清素情感障碍丰富的益处，并同时减少D2介导的副作用。专利技术人发现非外消旋比率的R∶S氨磺必利可提供足够的5-HT7拮抗剂活性，同时将D2拮抗作用的水平降低至与抗抑郁益处相关的水平，从而实现血清素能功效，同时限制与D2相关的不期望的副作用。给药R的含量大于S的氨磺必利的组合物，提供了新的药理学，其赋予双相障碍患者显著的抗抑郁作用，并减少了D2相关的副作用。出乎意料地发现，可从(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐的不等混合物中获得益处，其中所述(R)-(+)-氨磺必利的量大于所述(S)-(-)-氨磺必利的量。发现(R)-(+)-氨磺必利的血清素活性具有抗抑郁作用。还发现，氨磺必利对映异构体在多巴胺D2和血清素5-HT7受体之间具有不同的立体选择性，从而可以改变氨磺必利对映异构体混合物的相对效能，以相对于多巴胺D2受体效能增加血清素5-HT7效能，并同时提供有效的组合物、治疗方法、受体抑制方法和药物，同时降低与一种或两种对映异构体相关的不期望的副作用。发现某些(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐的不等混合物，其中所述(R)-(+)-氨磺必利的量大于所述(S)-(-)-氨磺必利的量，可通过增加由(R)-氨磺必利提供的5-HT7拮抗作用相对于由(S)-氨磺必利提供的D2阻滞剂的比例，提供一种治疗情感障碍、精神障碍和/或混合情绪/精神病性障碍的方法，从而更有效地针对情绪和认知症状，同时仍保持D2阻滞剂的抗焦虑和抗精神病作用，并同时减少与多巴胺相关的锥体束外副作用。专利技术人阐述，R-对映异构体对血清素5-HT7受体具有高度立体选择性，从而与氨磺必利观察到的5-HT7拮抗作用几乎可以完全归因于R-对映异构体。此前，专利技术人在大鼠中进行了临床前多导睡眠图(PSG)的研究，其证明了经R-氨磺必利的快速眼动(REM)抑制，其结果与报道的选择性5-HT7拮抗剂的效果一致。另外，专利技术人示出了，在健康的人类志愿者中，R-氨磺必利证明了对REM睡眠具有临床意义和统计学意义的抑制作用，其类似于在人类研究中对其它5-HT7选择性拮抗剂的观察结果。专利技术人阐述，在体内非人类灵长类动物PET成像实验中，S-对映异构体对多巴胺D2受体具有高度立体选择性。另外，专利技术人证明，在健康的人类志愿者中，S-氨磺必利显示具有临床意义的剂量相关的D2受体占有率。在各个方面和实施方案中，提供包含和/或采用(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐的不等混合物的各种组合物、制剂、方法和药物，其中所述(R)-(+)-氨磺必利的量大于所述(S)-(-)-氨磺必利的量，其可提供所发现的(R)-(+)-氨磺必利的抗抑郁活性，同时保持(S)-(-)-氨磺必利的情绪稳定活性，并最大程度地减少与(S)-(-)-氨磺必利相关的多巴胺D2受体阻断相关的不良副作用。专利技术人已发现，在本专利技术的各个方面和实施方案中，氨磺必利对映异构体的固定剂量组合，其在各个实施方案中由5-HT7占有率相对于D2占有率的贡献定义，其通过允许医生治疗具有显著5-HT7药效学的受试者，显示出临床益处，同时对于组合的且在各个实施方案中改善的抑郁症中的临床益处，仍维持剂量反应性的潜在的多巴胺D2活性。由于R和S异构体是分别制备的，因此可以通过更改制剂中R和S异构体的比率来定制制剂，以与5-HT7拮抗作用分开提供所需的D2拮抗作用。使用外消旋旋氨磺必利无法进行此定制。在各个方面和实施方案中，本专利技术提供了可以避免传统上与外消旋混合物有关的问题的制剂。附图说明图1A-1C示出了各种关于外消旋氨磺必利、(R)-氨磺必利和(S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含：/n按游离碱重量计的约85mg至约600mg的量的(R)-(+)-氨磺必利，或其药学上可接受的盐；和/n按游离碱重量计的约15mg至约100mg的量的(S)-(-)-氨磺必利，或其药学上可接受的盐；/n以按游离碱重量计的所述(R)-(+)-氨磺必利与(S)-(-)-氨磺必利的对映异构体比率为约65:35至约88:12。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171205 US 62/594,883;20180330 US 62/650,613;20181.药物组合物，其包含：
按游离碱重量计的约85mg至约600mg的量的(R)-(+)-氨磺必利，或其药学上可接受的盐；和
按游离碱重量计的约15mg至约100mg的量的(S)-(-)-氨磺必利，或其药学上可接受的盐；
以按游离碱重量计的所述(R)-(+)-氨磺必利与(S)-(-)-氨磺必利的对映异构体比率为约65:35至约88:12。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中按游离碱重量计的所述(R)-(+)-氨磺必利与(S)-(-)-氨磺必利的比率为约75:25至约88:12。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中按游离碱重量计的所述(R)-(+)-氨磺必利与(S)-(-)-氨磺必利的比率为约80:20至约88:12。


4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中按游离碱重量计的所述(R)-(+)-氨磺必利与(S)-(-)-氨磺必利的比率为约85:15。


5.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
按游离碱重量计的约170mg至约340mg的量的(R)-(+)-氨磺必利，或其药学上可接受的盐；和
按游离碱重量计的约30mg至约60mg的量的(S)-(-)-氨磺必利，或其药学上可接受的盐。


6.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
按游离碱重量计的约170mg的量的(R)-(+)-氨磺必利，或其药学上可接受的盐；和
按游离碱重量计的约30mg的量的(S)-(-)-氨磺必利，或其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：
按游离碱重量计的约340mg的量的(R)-(+)-氨磺必利，或其药学上可接受的盐；和
按游离碱重量计的约60mg的量的(S)-(-)-氨磺必利，或其药学上可接受的盐。


8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中按游离碱重量计的所述(R)-(+)-氨磺必利或其药学上可接受的盐和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐的组合量为约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg或700mg。


9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中按游离碱重量计的所述(R)-(+)-氨磺必利或其药学上可接受的盐和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐的组合量为约200mg至约600mg。


10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中按游离碱重量计的所述(R)-(+)-氨磺必利或其药学上可接受的盐和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐的组合量为约200mg至约400mg。


11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中按游离碱重量计的所述(R)-(+)-氨磺必利或其药学上可接受的盐和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐的组合量为约200mg。


12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中按游离碱重量计的所述(R)-(+)-氨磺必利或其药学上可接受的盐和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐的组合量为约400mg。


13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述(R)-(+)-氨磺必利为结晶的结晶型A的(R)-(+)-氨磺必利；且所述(S)-(-)-氨磺必利为结晶的结晶型A’的(S)-(-)-氨磺必利。


14.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含组合量的(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐，其给药后可有效地为受试者提供约20％至约60％的多巴胺D2受体占有率。


15.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含组合量的(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐，其给药后可有效地为受试者提供约30％至约50％的多巴胺D2受体占有率。


16.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含组合量的(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐，其给药后可有效地为受试者提供快速眼动(REM)睡眠中的时间的抑制，其特征在于，REM睡眠减少的量大于约10分钟。


17.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含组合量的(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐，其给药后可有效地为受试者提供快速眼动(REM)睡眠中的时间的抑制，其特征在于，REM睡眠减少的量为约15分钟至约45分钟。


18.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含组合量的(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐，其给药后可有效地为受试者提供快速眼动(REM)睡眠中的时间的抑制，其特征在于，REM睡眠减少的量为约15分钟至约30分钟。


19.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含组合量的(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐，其给药后可有效地为受试者提供快速眼动(REM)睡眠中的时间的抑制，其特征在于，至REM睡眠的延迟量大于约20分钟。


20.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含组合量的(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐，其给药后可有效地为受试者提供快速眼动(REM)睡眠中的时间的抑制，其特征在于，至REM睡眠的延迟量大于约30分钟。


21.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含组合量的(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐，其给药后可有效地为受试者提供快速眼动(REM)睡眠中的时间的抑制，其特征在于，总REM睡眠时间相对于总睡眠时间减少的量大于约5％。


22.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含组合量的(R)-(+)-氨磺必利和(S)-(-)-氨磺必利或其药学上可接受的盐，其给药后可有效地为受试者提供快速眼动(REM)睡眠中的时间的抑制，其特征在于，总REM睡眠时间相对于总睡眠时间减少的量大于约6.5％。


23.根据权利要求1所述的药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·C·霍普金斯，K·S·科比安，J·R·斯努尼安，H·S·威尔金森，
申请(专利权)人：赛诺维信制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US