盐、晶型及其制备方法技术

本申请提供了(S)‑(4,5‑二氢‑7H‑噻吩并[2,3‑c]吡喃‑7‑基)‑N‑甲基甲胺的盐及其各种晶型，以及其组合物、药物、药学上可接受的制剂和制备方法。另外，本申请还提供了包括具有特定粒径分布的晶体状的(S)‑(4,5‑二氢‑7H‑噻吩并[2,3‑c]吡喃‑7‑基)‑N‑甲基甲胺盐酸盐的化合物及其制备方法和调节所述粒径分布的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】盐、晶型及其制备方法相关申请的交叉引用本申请要求于2018年2月16日递交的第62/710,416号美国临时申请的优先权，其全部内容在此通过援引全部并入本申请。
本申请提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐及其多种晶型，包括它们的制剂、它们的制备方法以及将它们用于治疗各种疾病和病症的方法。本申请还提供了包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐及其多种晶型的药物组合物、制备所述组合物的方法、及其用于治疗各种疾病和病症的方法。
技术介绍
美国专利8,710,245(简称‘245专利)描述了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺，其具有以下化学结构：‘245专利中还公开了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺在治疗、预防或控制情感障碍和其它各种中枢神经系统(CNS)障碍中的用途。药物最常通过固体剂型例如片剂和胶囊来口服给药。片剂作为一种剂型一直很受欢迎，因为它对于制造商(例如，制备的简单和经济性，包装、运输和配发的稳定性和方便性)和受试者(例如，剂量的准确性、紧密度、便携性、味道的温和性以及便于给药)来说具有诸多优点。片剂的制备几乎普遍要求活性药物成分(API)为固体。在固体API的制备中，必须获得具有可重现性能(包括化学纯度和组成)的产品。对于呈现多态性的晶体状固体API，重要的是制备所需的多晶型物，以确保药物的生物利用度和稳定性。除了多态性的考虑之外，片剂的制备通常对晶体粒径和形态很敏感。虽然许多结晶操作的目标是制备足够大、在标准过滤设备上易于分离的晶体，但通常又需要较小的粒径以提高溶解速率、改善生物利用度和促进片剂形成。这就非常需要一种可靠的、可重复用于制备贮存稳定、易于生物利用的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的药物剂型的方法。
技术实现思路
本申请提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐、包括所述盐的制剂或组合物、制备所述化合物、盐、制剂或组合物的方法以及所述盐的多种晶型。在各个方面，本申请涉及(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的基本上纯的晶型，其制备方法，包括其的组合物、药物和制剂，以及使用它用于治疗各种疾病和病症的方法。在各个方面，本申请提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐((S)-TPMAHCl)的晶型。在各实施例中，本申请提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A。在各实施例中，(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐盐酸盐的晶型A通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征，并且在各实施例中，其粉末X射线衍射图还在20.2±0.2°和20.8±0.2°处具有多个峰，以及在17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°中的两处或更多处具有主峰。在各实施例中，本申请提供了在光学上基本上纯的(S)-TPMAHCl的晶型A。例如，在各种实施例中，本申请所提供的TPMAHCl的晶型含有大于约90％的(S)-TPMAHCl和小于约10％的(R)-TPMAHCl、大于约95％的(S)-TPMAHCl和小于约5％的(R)-TPMAHCl、大于约97％的(S)-TPMAHCl和小于约3％的(R)-TPMAHCl、大于约99％的(S)-TPMAHCl和小于约1％的(R)-TPMAHCl、大于约99.5％的(S)-TPMAHCl和小于约0.5％的(R)-TPMAHCl、大于约99.7％的(S)-TPMAHCl和小于约0.3％的(R)-TPMAHCl，或者大于约99.9％的(S)-TPMA和小于约0.1％的(R)-TPMAHCl。在各实施例中，本申请提供了在化学上基本上纯的(S)-TPMAHCl的晶型A。例如，在各实施例中，本申请所提供的(S)-TPMAHCl的晶型A具有大于约80％的化学纯度、大于约90％的化学纯度、大于约95％的化学纯度、大于约97％的化学纯度、大于约99％的化学纯度、大于约99.5％的化学纯度、大于约99.7％的化学纯度，或者大于约99.9％的化学纯度。在各实施例中，本申请所提供的(S)-TPMAHCl的晶型A具有小于约8000ppm的残留溶剂、小于约6000ppm的残留溶剂、小于约4000ppm的残留溶剂、小于约2000ppm的残留溶剂、小于约1000ppm的残留溶剂、小于约800ppm的残留溶剂，或者小于约500ppm的残留溶剂。如通常所理解的，百万分之一(ppm)是基于溶剂的重量在化合物和溶剂的重量中的比例计算的(参看USP40，<467>一节)。在各个方面，本申请提供了一种(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A的制备方法。在各实施例中，所述方法包括：(a)将(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺游离碱溶解在包括4个碳或更少碳的烷基醇的溶剂体系中；(b)在包括4个碳或更少碳的烷基醇中加入过量的HCl；以及(c)分离晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。在各实施例中，烷基醇是正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，并且在各实施例中，烷基醇优选为异丙醇。在各实施例中，提供了(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型A的制备方法，所述方法包括：(a)将外消旋-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺与化学计量过量的(R)-扁桃酸在溶剂中混合；(b)分离(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐；(c)从(R)-扁桃酸盐中游离出(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺；(d)将(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺溶解在包括4个碳或更少碳的烷基醇的溶剂体系中；(e)向包括4个碳或更少碳的烷基醇中加入HCl；(f)分离晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。在各实施例中，烷基醇是正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，并且在各实施例中，烷基醇优选为异丙醇。在各个方面，本申请提供了包括核心药片和任选存在包衣的固体口服剂型。上述核心药片包括：约30mg至约120mg的(S)-(4,5-二氢-7H-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制剂，其包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐和一种或多种赋形剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约2至约80％w/w，基于游离碱。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180216 US 62/710,4161.一种制剂，其包括(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐和一种或多种赋形剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐的量为约2至约80％w/w，基于游离碱。


2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐选自：
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-酒石酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺D-酒石酸盐，
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺甲磺酸盐，和
(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺L-苹果酸盐。


3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是晶体状的。


4.根据权利要求3所述的制剂，其中晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的粉末X射线衍射图来表征。


5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为20.2±0.2°和20.8±0.2°处还具有峰的粉末X射线衍射图来进一步表征。


6.根据权利要求4或5所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°中的两处或多处还有主峰的粉末X射线衍射图来进一步表征。


7.根据权利要求4至6任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过基本上与图2B一致的粉末X射线衍射图来表征。


8.根据权利要求4至7任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图在214±2℃处具有峰。


9.根据权利要求4至8任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图基本上与图3A一致。


10.根据权利要求3至9任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过单斜晶系空间群P21来表征。


11.根据权利要求3至10任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有以下晶胞尺寸：a为约b为约c为约α为约90°、β为约92°，以及γ为约90°。


12.根据权利要求3至11任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的手性纯度大于约90％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。


13.根据权利要求3至12任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的物质的化学纯度大于约99％的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。


14.根据权利要求3所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过在2θ值为8.6±0.2°、17.2±0.2°和25.9±0.2°处有具多个峰的粉末X射线衍射图来表征。


15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过基本上与图2C一致的粉末X射线衍射图来表征。


16.根据权利要求14或15所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图在215±2℃处具有峰。


17.根据权利要求14至16任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的差示扫描量热法热谱图基本上与图3B一致。


18.根据权利要求14至17任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐通过正交晶系空间群P212121来表征。


19.根据权利要求3和14至17任一项所述的制剂，其中所述晶体状的(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺盐酸盐具有以下晶胞尺寸：a为约b为约c为约α为约90°、β为约90°，以及γ为约90°。


20.根据权利要求2所述的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐。


21.根据权利要求2所述的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺R-扁桃酸盐。


22.根据权利要求2所述的制剂，其中所述(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺的盐是(S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚·鲍尔，南德库马尔·N·伯格尔，陈晓霞，沙赫拉·贾姆扎德，罗伯特·约瑟夫·普里克，卡斯达·S，哈罗德·斯科特·威尔金森，张海涛，
申请(专利权)人：赛诺维信制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US