晶体形式及其制备方法技术

本发明专利技术各个方面提供各种(S)‑(‑)‑氨磺必利、(R)‑(+)‑氨磺必利及其溶剂合物的结晶，以及制备其的方法。在各个方面中，本发明专利技术还提供外消旋的氨磺必利的拆分方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】晶体形式及其制备方法
本专利技术涉及对映异构体的氨磺必利的晶体形式以及制备其的方法。
技术介绍
氨磺必利为苯甲酰胺化学类别的一员，并具有化学名称4-氨基-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-乙基磺酰基-2-甲氧基-苯甲酰胺。氨磺必利的化学结构如下：药物最常通过固体剂型例如片剂口服给药。由于对于制造商(例如，制备的简单性和经济性，包装、运输和分配的稳定性和便利性)和患者(例如，剂量的准确性、紧凑性、便携性和易于给药)所具有的优势，片剂仍然很受欢迎。片剂的制备通常需要活性药物成分(API)为固体。在固体API的生产中，必须获得具有可重现特性(包括化学纯度和组成)的产品。对于结晶的固体对映异构体的API，重要的是产生具有高化学和对映异构体纯度的所需多晶型。迫切需要一种可靠的、可重现的制备纯的结晶氨磺必利对映异构体的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及基本上纯的氨磺必利对映异构体的结晶形式和制备其的方法。氨磺必利具有单一的不对称中心，因此以两种对映异构体形式存在：R-4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺(也称为：(R)-(+)-4-氨基-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，其IUPAC命名为4-氨基-5-(乙烷磺酰基)-N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺)，本文中缩写为(R)-(+)-氨磺必利或(R)-氨磺必利；以及S-4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺(也称为：(S)-(-)-4-氨基-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，其IUPAC命名为4-氨基-5-(乙烷磺酰基)-N-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺)，本文中缩写为(S)-(-)-氨磺必利或(S)-氨磺必利。这两种对映异构体的形式具有以下化学结构：R-4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺(R)-氨磺必利S-4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺(S)-氨磺必利在各个方面中，本专利技术涉及氨磺必利对映异构体的晶体形式，并在各个方面中，本专利技术涉及氨磺必利对映异构体的溶剂合物的晶体形式。在各个方面中，本专利技术提供制备氨磺必利对映异构体的晶体形式的方法，并在各个方面中，本专利技术涉及从外消旋的或非对映异构纯的氨磺必利中拆分氨磺必利对映异构体的方法。在几次实验过程中，专利技术人意料不到地发现(R)-氨磺必利和(S)-氨磺必利可以独立地制备为新的和有利的游离碱结晶形式，为了在本文中进行标识，将(R)-氨磺必利的游离碱结晶形式称为型A，并将(S)-氨磺必利的游离碱结晶形式称为型A’。此外，现在意料不到地发现(R)-氨磺必利和(S)-氨磺必利可以独立地制备为新的和有利的乙酸乙酯溶剂合物结晶形式，为了在本文中进行标识，将(R)-氨磺必利的乙酸乙酯溶剂合物结晶形式称为型B，并将(S)-氨磺必利的乙酸乙酯溶剂合物结晶形式称为型B’。在各个实施方案中，本专利技术的结晶形式具有一些有利的物理性质。例如，与结晶形式的(S)-氨磺必利D-酒石酸盐相比，(R)-氨磺必利型A和(S)-氨磺必利型A’结晶形式基本上无吸湿性，其在25℃由0至95％相对湿度扫描的水吸附等温线中显示出小于0.5％的最大质量变化，如动态蒸汽吸附(DVS)所测，而发现结晶的(S)-氨磺必利D-酒石酸盐为高度吸水的，其在25℃由0至95％相对湿度扫描的水吸附等温线中显示出52±9％(n＝4，σ＝18.25)的最大质量变化，如DVS所测。在各个实施方案中，型A和型A’为无水的，例如基本上无水和无溶剂。此外，发现型A和A’为热力学稳定的，在25℃和60％相对湿度(RH)放置4个月后，基本上没有转变成其它多晶型或无定形形式。发现型B和B’在干燥和加热至约30℃时会脱溶剂化，分别转变为型A或型A’和无定形，这表明型A和型A’在热力学上优于型B和B’以及(R)-氨磺必利游离碱和(S)-氨磺必利游离碱的其它潜在的多晶型。应理解的是，本专利技术的各个实施方案提供结晶的型A和型A’的对映异构体的氨磺必利以及结晶的型B和型B’的对映异构体的氨磺必利乙酸乙酯溶剂合物，其具有高的手性纯度以及高的化学纯度。在各个实施方案中，本专利技术提供型A的(R)-氨磺必利的基本上对映异构纯的结晶形式。例如，在各个实施方案中，本专利技术提供氨磺必利的结晶形式，其含有大于约90％的(R)-氨磺必利和小于约10％的(S)-氨磺必利，大于约95％的(R)-氨磺必利和小于约5％的(S)-氨磺必利，大于约97％的(R)-氨磺必利和小于约3％的(S)-氨磺必利，大于约99％的(R)-氨磺必利和小于约1％的(S)-氨磺必利，大于约99.5％的(R)-氨磺必利和小于约0.5％的(S)-氨磺必利，大于约99.7％的(R)-氨磺必利和小于约0.3％的(S)-氨磺必利或大于约99.9％的(R)-氨磺必利和小于约0.1％的(S)-氨磺必利。在各个实施方案中，本专利技术提供型A的(R)-氨磺必利的基本上化学纯的结晶形式。例如，在各个实施方案中，本专利技术提供结晶的型A的(R)-氨磺必利，其具有大于约80％的化学纯度，大于约90％的化学纯度，大于约95％的化学纯度，大于约97％的化学纯度，大于约99％的化学纯度，大于约99.5％的化学纯度，大于约99.7％的化学纯度或大于约99.9％的化学纯度。在各个实施方案中，提供结晶的型A的(R)-氨磺必利，其具有小于约8000ppm的残余溶剂，小于约6000ppm的残余溶剂，小于约4000ppm的残余溶剂，小于约2000ppm的残余溶剂，小于约1000ppm的残余溶剂，小于约800ppm的残余溶剂或小于约500ppm的残余溶剂。在各个实施方案中，本专利技术提供型A’的(S)-氨磺必利的基本上对映异构纯的结晶形式。例如，在各个实施方案中，本专利技术提供氨磺必利的结晶形式，其含有大于约90％的(S)-氨磺必利和小于约10％的(R)-氨磺必利，大于约95％的(S)-氨磺必利和小于约5％的(R)-氨磺必利，大于约97％的(S)-氨磺必利和小于约3％的(R)-氨磺必利，大于约99％的(S)-氨磺必利和小于约1％的(R)-氨磺必利，大于约99.5％的(S)-氨磺必利和小于约0.5％的(R)-氨磺必利，大于约99.7％的(S)-氨磺必利和小于约0.3％的(R)-氨磺必利或大于约99.9％的(S)-氨磺必利和小于约0.1％的(R)-氨磺必利。在各个实施方案中，本专利技术提供型A’的(S)-氨磺必利的基本上化学纯的结晶形式。例如，在各个实施方案中，本专利技术提供结晶的型A’的(S)-氨磺必利，其具有大于约80％的化学纯度，大于约90％的化学纯度，大于约95％的化学纯度，大于约97％的化学纯度，大于约99％的化学纯度，大于约99.5％的化学纯度，大于约99.7％的化学纯度或大本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(R)-(+)-氨磺必利的结晶形式，其特征在于，粉末X射线衍射谱图包含在按2θ计的7.0±0.2°、9.7±0.2°和19.4±0.2°处的峰。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171205 US 62/594,851;20180330 US 62/650,5421.(R)-(+)-氨磺必利的结晶形式，其特征在于，粉末X射线衍射谱图包含在按2θ计的7.0±0.2°、9.7±0.2°和19.4±0.2°处的峰。


2.根据权利要求1所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其特征进一步在于，所述粉末X射线衍射谱图进一步包含在按2θ计的15.4±0.2°和29.3±0.2°处的峰。


3.根据权利要求1所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其特征进一步在于，所述粉末X射线衍射谱图进一步包含在按2θ计的20.1±0.2°、21.0±0.2°和23.2±0.2°处的峰。


4.(R)-(+)-氨磺必利的结晶形式，其特征在于，粉末X射线衍射谱图包含在按2θ计的7.0±0.2°、9.7±0.2°和15.4±0.2°处的峰。


5.根据权利要求4所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其特征进一步在于，所述粉末X射线衍射谱图进一步包含在按2θ计的9.3±0.2°和19.4±0.2°处的峰。


6.根据权利要求4所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其特征进一步在于，所述粉末X射线衍射谱图进一步包含在按2θ计的14.9±0.2°、16.9±0.2°和20.1±0.2°处的峰。


7.根据权利要求4所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其特征进一步在于，所述粉末X射线衍射谱图进一步包含在按2θ计的19.0±0.2°、21.0±0.2°和23.2±0.2°处的峰。


8.根据权利要求4所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其特征在于粉末X射线衍射谱图基本上与图2B一致。


9.根据权利要求1所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其特征进一步在于，其熔点为约102±3℃。


10.根据权利要求1所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其具有包含在101±3℃处的峰的差示扫描量热法热分析图。


11.根据权利要求1所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其具有基本上与图2A一致的差示扫描量热法热分析图。


12.(S)-(-)-氨磺必利的结晶形式，其特征在于，粉末X射线衍射谱图包含在按2θ计的7.0±0.2°、9.7±0.2°和19.4±0.2°处的峰。


13.根据权利要求12所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其特征进一步在于，所述粉末X射线衍射谱图进一步包含在按2θ计的15.4±0.2°和29.3±0.2°处的峰。


14.根据权利要求12所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其特征进一步在于，所述粉末X射线衍射谱图进一步包含在按2θ计的20.1±0.2°、21.0±0.2°和23.2±0.2°处的峰。


15.(S)-(-)-氨磺必利的结晶形式，其特征在于，粉末X射线衍射谱图包含在按2θ计的7.0±0.2°、9.7±0.2°和15.4±0.2°处的峰。


16.根据权利要求15所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其特征进一步在于，所述粉末X射线衍射谱图进一步包含在按2θ计的9.3±0.2°和19.4±0.2°处的峰。


17.根据权利要求15所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其特征进一步在于，所述粉末X射线衍射谱图进一步包含在按2θ计的14.9±0.2°、16.9±0.2°和20.2±0.2°处的峰。


18.根据权利要求15所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其特征进一步在于，所述粉末X射线衍射谱图进一步包含在按2θ计的19.1±0.2°、21.0±0.2°和23.2±0.2°处的峰。


19.根据权利要求12所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其特征在于粉末X射线衍射谱图基本上与图3B一致。


20.根据权利要求12所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其特征进一步在于，其熔点为约102±3℃。


21.根据权利要求12所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其具有包含在101±3℃处的峰的差示扫描量热法热分析图。


22.根据权利要求12所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其具有基本上与图3A一致的差示扫描量热法热分析图。


23.结晶的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利，其特征在于具有P1空间群和为4的晶胞式单元(Z)的单晶X射线衍射。


24.根据权利要求23所述的(R)-(+)-氨磺必利的结晶形式，其中所述P1空间群具有以下晶胞参数：a为约b为约c为约α为约64.0°、β为约73.4°，以及γ为约75.9°。


25.根据权利要求23所述的(S)-(-)-氨磺必利的结晶形式，其中所述P1空间群具有以下晶胞参数：a为约b为约c为约α为约64.2°、β为约73.6°，以及γ为约75.8°。


26.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其中所述(R)-(+)-氨磺必利的手性纯度大于约90％且(R)-(+)-氨磺必利为多晶型纯度大于约90％的结晶形式A。


27.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的结晶的(R)-(+)-氨磺必利，其中所述组合物的化学纯度为大于约99％的(R)-(+)-氨磺必利。


28.一种组合物，其包含根据权利要求12和25所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其中所述(S)-(-)-氨磺必利的手性纯度大于约90％且(S)-(-)-氨磺必利为多晶型纯度大于约90％的结晶形式A’。


29.一种组合物，其包含根据权利要求12所述的结晶的(S)-(-)-氨磺必利，其中所述组合物的化学纯度为大于约99％的(S)-(-)-氨磺必利。


30.(R)-(+)-氨磺必利的乙酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·斯诺尼安，H·S·威尔金森，张海涛，
申请(专利权)人：赛诺维信制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US