使用免疫调节治疗癌症的新型方法技术

本公开提供一种通过施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗来治疗罹患前列腺癌的受试者的方案。本公开基于如下发现：在特定治疗方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的组合为治疗罹患前列腺癌的受试者的极有效疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用免疫调节治疗癌症的新型方法
本公开是在免疫肿瘤学领域中，且更具体而言，涉及一种包含塔拉司他(Talabostat)或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗(Pembrolizumab)以治疗前列腺癌的治疗方案。相关申请的交叉引用本申请要求2018年12月10日申请的美国临时申请第62/777,352号及2019年10月22日申请的美国临时申请第62/924,429号的优先权，所述申请的内容各自出于所有目的以其全文并入。
技术介绍
癌症为始于可发展为赘瘤的微小瘤前变化的多步骤过程，赘生性病灶可能产生越来越强的侵袭、生长、转移及异质性能力。当前用于治疗癌症的疗法涉及手术、激素疗法、放射疗法、化学疗法及免疫疗法。用于治疗癌症的免疫疗法已随着我们对免疫系统理解的提高而演变。具体而言，对癌细胞扰乱抗肿瘤免疫反应的能力的了解已提供一种用于研发靶向免疫检查点的新型免疫疗法的基本原理，所述免疫检查点引起肿瘤细胞逃避免疫系统的检测及破坏。此类免疫逃逸机制直接由肿瘤细胞或由肿瘤微环境介导。已知肿瘤细胞表达膜蛋白、分泌产物、酶、抗炎性细胞因子及趋化因子，以在肿瘤细胞的基因组中产生变化，帮助免疫逃避及免疫抑制。同时，肿瘤微环境发挥关键作用。免疫检查点分子，诸如PD-1、PD-L1、CTLA-4为细胞表面信号传导受体，在调节肿瘤微环境中的T细胞反应方面起重要作用。已显示肿瘤细胞通过上调其表达及活性来利用这些检查点达到其益处。因此，已研发出免疫检查点抑制剂，其可释放免疫系统破坏癌症的特性。最近发现已确定免疫检查点或目标，如PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、CCR4、OX40、OX40L、IDO及A2AR，为引起免疫逃避、充当免疫系统的“刹车”的蛋白质。特定免疫检查点抑制剂(包括针对CTLA-4的抗体、PD-1受体及其配体PD-L1)已在临床中产生令人印象深刻的结果，使得FDA批准(伊派利单抗(Ipilimumab)；CTLA-4拮抗剂)、(纳武单抗(Nivolumab)；PD-1拮抗剂)及(帕博利珠单抗；PD-1拮抗剂)用于多种肿瘤适应症，且随着正在进行的临床试验用于更多的肿瘤适应症。令人遗憾地，检查点抑制剂遭受若干限制。仅少数用检查点抑制剂治疗的患者呈现稳健的抗肿瘤反应，且大部分反应为不完全的及暂时性的。通常，患者起初有反应，但随后由于出现抗性路径而复发，所述路径主要由于通过肿瘤细胞产生非免疫容许的微环境而发生。两种检查点抑制剂伊派利单抗及纳武单抗的组合已显示，黑素瘤患者中反应率自11％及32％(使用对应的单一疗法可见)增加至60％(使用组合)。令人遗憾地，此组合具有与过度免疫反应相关的高毒性的显著缺点，导致肺炎、肝炎、结肠炎及其他免疫相关病症。塔拉司他也称为PT-100(Val-boroPro；L-缬氨酰基-L-硼脯氨酸)，最初由PointTherapeutics在2000年至2007年期间研发。其为可口服的二肽基肽酶(如FAP及DPP8及DPP9)的合成选择性抑制剂。塔拉司他分子的立体异构体公开于美国专利第6,825,169号中，而其口服制剂，诸如片剂、胶囊、口含锭公开于美国专利第7,265,118号中。塔拉司他在免疫逃避中起重要作用，且调节先天性及/或后天性免疫两者。然而，已报道塔拉司他在治疗有效剂量下呈现多种副作用，其中最常见不良事件为水肿/外周肿胀、低血压、低血容量症及眩晕。在某些癌症临床试验中，这些所报道的不良事件以及原发性及继发性结果不足已使得塔拉司他作为抗癌剂使用有限。在我们的美国专利申请公开第2017/0266280A1号(以全文引用的方式并入本文中)中，我们公开新型发现：诸如塔拉司他的选择性二肽基肽酶(DPP)抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合在治疗癌症中有效。出人意料地，所述组合在无伴随的治疗限制性副作用的情况下有效。本公开基于以下新发现：当在特定治疗方案下施用塔拉司他与PD-1拮抗剂帕博利珠单抗时，两者组合可特别有效地治疗前列腺癌。因此，本公开的主要目的为提供用于使用新型治疗方案治疗前列腺癌的改进疗法，所述治疗方案包含塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗。所述治疗方案也可对治疗一种或多种其他实体肿瘤有效，诸如已证明帕博利珠单抗对其具有或可预期具有有益抗癌作用的晚期实体肿瘤。
技术实现思路
本公开基于如下发现：在特定治疗方案中，塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的组合为治疗罹患前列腺癌的受试者的极有效疗法。具体而言，所使用的各活性物剂量及所选择的给药时程使得前列腺癌(例如小细胞神经内分泌前列腺癌；SCNC)得到非常有效的治疗。因此，在主要方面中，本公开提供一种治疗有需要受试者的前列腺癌的方案，其包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗。另一方面提供一种治疗前列腺癌的方法，其包括向有需要的受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗。在一特定方面中，在相关时间向受试者施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗的单独药物制剂，且在约21天的一个或多个治疗周期期间，以适合的量施用所述受试者，使其组合的免疫治疗作用最大化。另一方面提供一种增强患有前列腺癌的受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗的方案。在一些方面中，本公开提供一种包含塔拉司他或其药学上可接受的盐的第一药物制剂，其与帕博利珠单抗的单独的第二药物制剂组合用于治疗前列腺癌，其中所述第一药物制剂包含塔拉司他或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载剂或佐剂，且所述第二药物制剂包含帕博利珠单抗以及一种或多种药学上可接受的载剂或佐剂。在另一方面中，本公开提供一种增强罹患前列腺癌的受试者的先天性免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗，其中先天性免疫反应增强与肿瘤破坏自然杀手细胞及巨噬细胞增加以及NK细胞及CD8+T细胞的活性相关。在另一方面中，本公开提供一种增强罹患前列腺癌的受试者的先天性免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗，其中先天性免疫反应增强与抑制T调节细胞相关。在一些方面中，本公开提供一种用于治疗前列腺癌的药盒，所述药盒包含：(i)第一药物制剂，其包含塔拉司他或其药学上可接受的盐；(ii)包含帕博利珠单抗的第二药物制剂，及(iii)根据本文所描述的方法及方案使用所述第一及第二药物制剂的说明书本公开的其他特征、目标及优势将自描述及图式及权利要求书而明显。附图说明图1：示出在治疗导入阶段及功效阶段期间向患有SCNC的受试者施用塔拉司他甲磺酸盐及帕博利珠单抗的方案。图2：示出在4或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的治疗方案，所述方案包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗，其中在一个或多个治疗周期中施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗，且各治疗周期的持续时间为约21天。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181210 US 62/777,352;20191022 US 62/924,4291.一种用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的治疗方案，所述方案包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗，其中在一个或多个治疗周期中施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗，且各治疗周期的持续时间为约21天。


2.一种治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及有效量的帕博利珠单抗，其中在1、2或3个治疗周期中向所述受试者施用塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗，且各治疗周期的持续时间为约21天。


3.一种增强罹患前列腺癌的受试者的免疫功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗。


4.一种用治疗有效量的塔拉司他治疗罹患前列腺癌的受试者而不诱发治疗限制性副作用的方法，所述方法包括向所述受试者施用作为单独药物制剂的有效量的塔拉司他或其药学上可接受的盐及帕博利珠单抗。


5.如权利要求1所述的治疗方案或如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌为小细胞神经内分泌前列腺癌(SCNC)。


6.如权利要求1所述的治疗方案或如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中在停止治疗之后，所述受试者维持对前列腺癌进展的持续反应。


7.如权利要求1所述的治疗方案，其中对于各治疗周期，在第1天至第14天中的每一天施用塔拉司他或其药学上可接受的盐，且在第1天施用帕博利珠单抗。


8.如权利要求2至4中任一项的方法，其中对于各治疗周期，在第1天至第14天中的每一天施用塔拉司他或其药学上可接受的盐，且在第1天施用帕博利珠单抗。


9.如权利要求1所述的治疗方案或如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中以一个或多个片剂形式口服施用塔拉司他或其药学上可接受的盐。


10.如权利要求1所述的治疗方案或如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中通过静脉内注射施用帕博利珠单抗。


11.如权利要求1所述的治疗方案或如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中以约0....

【专利技术属性】
技术研发人员：VJ奥尼尔，
申请(专利权)人：比奥克斯塞尔医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US