舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括舌下施用有效量的α‑2肾上腺素能激动剂，更特别地是右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。所述方法特别适用于治疗与神经退行性疾病和/或神经精神病相关的激越。本发明专利技术还公开了以有效治疗受试者的激越或激越体征而不引起显著镇静的剂量舌下施用α‑2肾上腺素能激动剂，更特别地是右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。

The use of sublingual dexmedetomidine in the treatment of agitation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途专利技术技术本专利技术公开了一种用于治疗受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括舌下施用有效量的α-2肾上腺素能激动剂，更特别地是右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。本专利技术还公开了一种用于治疗激越或激越体征的舌下组合物及其制备，该舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。相关申请的交叉引用本申请要求2016年12月31日提交的美国临时申请序列号62/441,164、2017年3月15日提交的美国临时申请序列号62/471,393和2017年8月8日提交的美国临时申请序列号62/542,323的优先权权益，所述专利的公开内容出于所有目的整体以引用方式并入本文。专利技术背景激越是涵盖性术语，其可以指一系列行为紊乱或障碍，包括攻击行为、好斗、多动和去抑制(disinhibition)。激越是可以在几种不同的临床疾患中看到的相对不相关行为的非特异性群集，通常呈现波动的病程。激越可为由几种不同的医学疾患和药物相互作用引起的，或者是由于任何使人的思考能力恶化的情况引起的。多种潜在的病理生理异常是由多巴胺能、羟色胺能、去甲肾上腺素能和GABA能系统的调节异常所介导的。激越的特征在于运动(静坐不能)和认知两方面的非生产性、弥漫性和过量过度活跃，并伴有令人不快的内心紧张。安全的关键是尽早进行干预，以防止激越进展为攻击行为和暴力行为。激越可能与神经退行性病症有关。长期进行性神经退行性过程的重要表现之一在临床上被称为痴呆。痴呆包括阿尔茨海默氏病痴呆(AD)、额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆、路易体病(LBD)，以及唐氏痴呆(Downdementia)。成年人痴呆症，会逐渐摧毁一个人的记忆和学习、推理、进行判断、沟通和进行日常活动的能力。在后期，患者可能会经历人格和行为的变化，诸如焦躁不安、怀疑、激越和攻击行为。SebastiaanEngelborghs等人在NeurochemistryInternational2007年11月，52(6)：1052-60中公开，在额颞叶痴呆中，多巴胺能神经传递活性的增加和多巴胺能神经传递的羟色胺能调节的改变分别与受激行为和攻击行为有关。PiaJul等人在JournalofAlzheimer’sdisease2015年9月，49(3)：783-95中公开，rTg4510小鼠表现出P301L-tau依赖性过度活跃，并且这些小鼠中的激越样表型可能与在晚期阿尔茨海默氏病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)中观察到的一些行为紊乱相关。NathanHermann等人在JournalofNeuropsychiatry2004年8月，16(3)：261-276中公开，去甲肾上腺素能系统内活性的代偿性增加可能导致阿尔茨海默氏病中的激越和攻击行为的行为症状和心理症状。激越也可能与神经精神疾患(诸如精神分裂症)、双相性疾病(诸如双相情感障碍或躁狂症)、抑郁症、谵妄等有关，或者激越可能与酒精和药物滥用戒断有关。急性激越，以运动不宁和伴随的精神紧张状态为代表，是一种严重的医学问题，其可能存在于某些精神病症(包括精神分裂症和双相躁狂症)中，并且可能迅速升级为攻击性行为。急性激越的特征在于包括踱步、搓手、握拳、强制言语、叫喊，以及用升级的激越威胁人的体征。迄今为止，没有单一的药物被认为是治疗痴呆或精神分裂症患者的激越的“标准治疗品”。通常，根据激越的严重程度，最常使用三类药物，即口服、肌内或静脉内施用的第一代抗精神病药、第二代抗精神病药和苯二氮单独或组合给予的典型抗精神病药和苯二氮的肌内注射在过去几十年中一直是激越的首选治疗方法。目前优选的用于急性激越的治疗范例是使用与或不与补充的苯二氮一起施用的非典型抗精神病药物。更具体地，患有激越的患者通常按处方使用β-受体阻断剂，诸如普萘洛尔和吲哚洛尔；焦虑药，诸如丁螺环酮；苯二氮诸如劳拉西泮；抗惊厥药，诸如丙戊酸盐和拉莫三嗪；抗精神病药物，诸如氟哌啶醇、氟哌利多、齐拉西酮，以及其他高效能的多巴胺阻断剂，以及非典型抗精神病药，诸如奥氮平。然而，丁螺环酮、丙戊酸盐、氟哌啶醇、氟哌利多和齐拉西酮具有潜在的副作用，并且在治疗痴呆中的慢性激越时的最佳剂量和长期疗效非常有限。劳拉西泮只有在医学程序前使用时才能有效治疗患者的激越。洛沙平(抗精神病药物)经FDA批准用于通过吸入治疗受激患者，但与对患有痴呆相关精神病的老年患者的支气管痉挛和死亡率增加的黑框警示有关(FDA标签，Loxapine或)。奥氮平、齐拉西酮或其与氟哌啶醇的组合也与QT间期延长相关，并且应在医院设置中非常仔细地观察锥体外系副作用。对有关肌内奥氮平的不良事件(包括8例死亡)的报告强调了遵循严格的处方指南并避免与其他CNS抑制剂同时使用的需要。关于治疗行为紧急情况的专家共识指南(ExpertConsensusGuidelines)将发病速度看作选择药物及其施用途径的最重要因素之一。然而，抗精神病药物可能需要数天到数周才能产生稳健的抗精神病作用。然而，它们的确通常在几分钟内对激越患者具有镇静作用。例如，苯二氮或速效镇静剂迅速使严重激越患者镇静，但使用这些药物持续治疗会导致耐受性。因此，对患有神经精神疾患(诸如精神分裂症或双相躁狂症)和神经退行性病症的患者的激越治疗仍然有限，因为可能有与目前使用的药物、其施用途径(静脉内/肌内)以及后续需要医院设置来施用这些药物的需要相关的显著副作用。在理想情况下，用于精神分裂症或痴呆患者的抗激越药物应当在无镇静的情况下快速起镇定作用，耐受性良好并且易于施用，以及具有高安全裕度。α-2肾上腺素能激动剂已经在治疗上用于许多疾患，包括高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、痉挛、青光眼、腹泻，以及用于抑制阿片戒断症状。α-2肾上腺素能激动剂的实例包括可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪啶、右旋美托咪啶、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、法度咪定、碘可乐定(Iodoclonidine)、阿可乐宁、地托咪啶、洛非西定、阿米曲士、米伐折醇、氨噁氮(Azepexol)、他利克唑(Talipexol)、利美尼定、萘甲唑林、羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑林、曲马唑啉、他利克索、罗米非定、丙已君、去甲苯福林、奥克巴胺、莫索尼定、利达脒、托洛尼定、UK14304、DJ-7141、ST-91、RWJ-52353、TCG-1000、4-(3-氨基甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，以及4-(3-羟甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮。本专利技术的专利技术人已出乎意料地发现，α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐的舌下施用是用于治疗激越的特别有效和安全的干预。(S)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑(右旋美托咪啶)可作为可注射制剂商购获得，用于对在重症监护环境中治疗期间初始插管和机械通气的患者进行镇静，并且用于在手术和其他程序之前和/或期间的非插管患者。据报道，当在手术程序和重症监护室(ICU)设置期间静脉内地或经颊施用时，右旋美托咪啶具有抗激越作用。例如，Ibacache等人在Anesthesia&Analgesia2004年1月；98(1)：60-3中公开本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，而还不引起显著的镇静作用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.31 US 62/441,164;2017.03.15 US 62/471,393;1.一种治疗受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，而还不引起显著的镇静作用。2.一种治疗受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越与神经退行性疾病有关。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效地抑制受试者的激越或激越症状而还不引起显著镇静。4.根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自由以下项组成的组：阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍、帕金森氏病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、克雅氏病、多系统萎缩以及进行性核上性麻痹。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自由以下项组成的组：痴呆、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。6.一种治疗受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越与神经精神病有关。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述治疗有效地抑制受试者的激越或激越体征而还不引起显著镇静。8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述神经精神病选自由以下项组成的组：精神分裂症、双相情感障碍、双相躁狂症、谵妄和抑郁症。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以选自由膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂和液滴剂组成的组的剂型舌下施用。10.根据权利要求2所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以选自由膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂和液滴剂组成的组的剂型舌下施用。11.根据权利要求6所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以选自由膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂和液滴剂组成的组的剂型舌下施用。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以在约3微克至约100微克范围内的剂量舌下施用。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述剂量为约5微克至约30微克。14.一种用于治疗激越或激越体征的舌下组合物，其包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。15.根据权利要求14所述的舌下组合物，其中所述治疗有效地抑制受试者的激越或激越体征而还不引起显著镇静。16.根据权利要求14所述的舌下组合物，其中所述激越与神经退行性疾病相关。17.根据权利要求16所述的舌下组合物，其中所述治疗有效地抑制受试者的激越或激越体征而还不引起显著镇静。18.根据权利要求16所述的舌下组合物，其中所述神经退行性疾病选自由以下项组成的组：阿尔茨海默病、额颞...

【专利技术属性】
技术研发人员：K南达巴兰，F约卡，S夏尔马，
申请(专利权)人：比奥克斯塞尔医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US