治疗流感的方法技术

本发明专利技术涉及流感病毒感染的治疗或预防。具体地，本发明专利技术涉及N‑氨基甲酰亚胺基‑5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑2‑萘甲酰胺或其药学上可接受的盐在治疗或预防流感病毒感染中的用途。

Treatment of influenza

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗流感的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年2月8日提交的澳大利亚临时专利申请第2017900385号的优先权，其内容以其整体并入本文。
本专利技术涉及流感病毒感染的治疗或预防。具体地，本专利技术涉及抗病毒化合物及其在治疗或预防流感病毒感染中的用途。
技术介绍
贯穿整个说明书中对现有技术的任何讨论不应以任何方式被认为是承认这种现有技术是广泛已知的或者构成本领域公知常识的一部分。流感是现代医学难以控制的少见感染性疾病之一。流感负担较重，世界卫生组织估计全球人群(3-5百万人口)中有5-10％的成年人和20-30％的儿童每年受流行病的影响，每年造成250,000例-500,000例之间的死亡。流感感染的症状可以是轻微至严重的。最常见的症状包括：高烧、流鼻涕、喉咙痛、肌肉疼痛、头痛、咳嗽和疲劳。与流感相关的并发症包括肺炎、支气管炎、鼻窦感染和耳部感染。由流感引发的其它可能的严重并发症可以包括心脏、脑或肌肉的炎症和多器官衰竭。呼吸道感染可以在体内引发极度炎症反应，并且可以导致败血症。流感还可以使慢性病问题恶化。例如，哮喘患者在患有流感时可能会经历哮喘发作，而慢性心脏病患者可能会经历因流感引发的该病情恶化。流感是由正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的病毒引起，并且存在三种类型的流感病毒影响人类，称为A型、B型和C型。这些流感病毒通常导致相似的症状，但病毒类型在抗原方面不相关，使得对一种类型的感染不会赋予针对另一种类型的免疫力。A型和B型流感病毒在每年冬天几乎都会引起季节性流行病。感染人群的极其不同的新A型流感病毒的出现可能导致流感流行病。C型流感感染通常引起轻度呼吸道疾病，而不至于引起流行病。根据两种不同的病毒表面蛋白(血凝素(亚型中的HA/H)和神经氨酸酶(亚型中的NA/N))的遗传变异，可以将A型流感病毒细分成不同的亚型。存在在血清学上可区分的16种不同的HA和9种NA。B型流感病毒不分亚型，但其可以细分为谱系。目前流行的B型流感病毒属于两种谱系(B/Yamagata和B/Victoria)之一。存在其它变种，并且通过标准命名法(指定病毒类型、宿主来源、地理来源、分离连续数、分离年份以及针对A型流感病毒的HA亚型和NA亚型)来鉴定特定的流感病毒株分离物。当新的流感病毒株出现时，人群基本上没有天然抗性，并且现有的流感疫苗通常具有有限的功效，因为它们通常对与新出现的那些病毒株不同的特异性A型和B型流感病毒具有活性。这种现象已经导致了定期发生的流行病。此外，流感病毒经受逐渐的抗原变异(抗原转变)，这降低针对再次发生的感染的免疫抗性水平。大流行病每隔几十年发生一次，并且是由于病毒HA和NA亚型的显著变化(抗原转变)。目前流通的含有灭活的A型和B型病毒株的抗流感疫苗是可获得的，但在预防感染方面仅具有50％至60％的成功率。需要每年重新设计标准的流感疫苗以对抗新的病毒变种。此外，提供的任何免疫力都是短暂的。因此，如果流通的菌株继续显著转变或出现另一种亚型，疫苗可能无法预防或限制大流行病。反而，抗病毒药物对于初始控制和预防出现的大流行病是至关重要的。两类抗病毒药物被批准在临床上用于针对人类流感：·神经氨酸酶抑制剂-包括奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。·M2离子通道抑制剂-包括金刚烷胺和金刚乙胺。由于M2通道在结构上不同，这些药物对A型流感病毒具有活性，但对B型流感病毒不具有活性。奥司他韦因其口服递送而已经成为政府和组织在它们准备可能的流感大流行中的神经氨酸酶抑制剂的优选选择。在2009年A型H1N1流感大流行期间，使用了奥司他韦储备物(Nguyen-Van-Tam等人，ClinMicrobiolInfect，2015.21：222-22)。然而，神经氨酸酶抑制剂(如奥司他韦)的临床有效性仍在争论中。最近的报告已经表明，奥司他韦将减轻成人流感症状的时间仅降低16.8个小时(Jefferson等人，CochraneDatabaseSystRev2014；4)，并且没有显著降低肺炎、严重并发症、住院或死亡的发生率(Nguyen-Van-Tam等人，ClinMicrobiolInfect，2015.21：222-225)。此外，已经表明奥司他韦的使用会增加不良反应的风险，如恶心、呕吐、精神影响和成人肾脏事件以及儿童呕吐(Jefferson等人，CochraneDatabaseSystRev2014；4)。在2007年之前，流感病毒对神经氨酸酶抑制剂的抗性通常较低，为～1％(Ilyushina等人，AntivirRes,2006.70(3):121-131；Stiver,CMAJ,2003.168(1):49-57)。然而，疾病控制和预防中心报告在2007-2008年A型流感(H1N1)显示奥司他韦耐药性的出现和全球蔓延。作为遗传转变和药物治疗的结果，出现了携带H275YNA突变的耐奥司他韦的A型流感病毒。自从出现这种耐奥司他韦的流感病毒株以来，担心的是H275Y取代可能在未来产生大流行病或甚至成为固定在病毒基因组中。这使人们质疑储备神经氨酸酶抑制剂的理由(Nguyen-Van-Tam等人，ClinMicrobiolInfect，2015.21：222-225)，并且强调了持续监测抗病毒药物敏感性且优先研究新型流感抗病毒疗法的需要(Samson等人，AntiviralRes.2013,98(2):174-85)。与神经氨酸酶抑制剂不同，金刚烷胺和金刚乙胺是廉价且可广泛获得的。金刚烷胺是有效抑制A型流感病毒复制的金刚烷的衍生物(Davies等人，Science，1964.144：862-863)。该药物通过直接地与包膜中的流感病毒M2蛋白结合并阻断其对病毒复制必不可少的H+-传导性离子通道活性来抑制复制(Sugrue&Hay，Virology，1991.180：617-624；Pinto等人，Cell,1992.69:517-528；Schroeder等人，JGenVirol,1994.75:3477-3484)。金刚烷胺在较高浓度下还间接地增大胞内体pH，这改变pH-敏感的血凝素构象，减少了感染性病毒颗粒的释放(Daniels等人，Cell，1985.40：431-439；Steinhauer等人，ProcNatlAcadSci,1991.88:11525-11529)。然而，金刚烷胺和金刚乙胺仅对A型流感有效，并且通过在这些药物存在下培养病毒可以容易地获得抗药性变种(Cochran等人，AnnNYAcadSci,1965.130(1):432-439；Appleyard,JGenVirol,1977.36:249-255)。金刚烷胺和金刚乙胺耐药性是由于M2的跨膜区中的突变而产生的，该突变保留了离子通道活性却降低药物抑制病毒复制的能力。发现在人群中流通的耐金刚烷胺的A型流感病毒株的频率从1995年的0.4％上升到2003-2004年的12.3％(Bright等人，Lancet.2005.366,1175-1181)。在来自亚洲的分离株中，61％的病毒株具有赋予金刚烷胺耐药性的突变。对于有效治疗多种流感亚型和病毒株、特别是对当前疗法产生耐药性的流感亚型和病毒株的新型抗病毒疗法存在需要。本专利技术的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗或预防受试者中的流感病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的N‑氨基甲酰亚胺基‑5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑2‑萘甲酰胺或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.08 AU 20179003851.一种用于治疗或预防受试者中的流感病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的N-氨基甲酰亚胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘甲酰胺或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述流感病毒的复制被抑制。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中与所述流感病毒感染相关的并发症或症状的严重性、强度或持续时间降低。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述流感病毒的滴度降低。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述流感病毒选自A型流感病毒、B型流感病毒和C型流感病毒。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述流感病毒是A型流感病毒。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述A型流感病毒选自H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N6、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N7亚型。8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述A型流感病毒选自H1N1、H3N2和H5N1亚型。9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述流感病毒是B型流感病毒。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中通过选自口腔、鼻腔、静脉内、腹膜内、吸入和局部的途径给予所述N-氨基甲酰亚胺基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-萘甲酰胺或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1至10中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：加里·埃沃特，卡罗琳·卢斯科姆，
申请(专利权)人：生物环境有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU