用氯丙酮制备美托咪定的方法技术

本发明专利技术公开了一种从1-溴2,3-二甲基苯和氯丙酮开始制备美托咪定的方法。

【技术实现步骤摘要】
用氯丙酮制备美托咪定的方法本申请是申请号为201280072210.0，申请日为2012年11月15日，申请人为隆萨有限公司，专利技术创造名称为“用氯丙酮制备美托咪定的方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术公开了一种从1-溴2,3-二甲基苯和氯丙酮开始制备美托咪定的方法。
技术介绍
美托咪定是式(XX)的化合物，其为α2肾上腺素激动剂，目前被用作兽用镇静剂和止痛剂且被认为是麻醉剂。美托咪定是4-烷基咪唑。在氮基团处不含其它取代基的4-烷基咪唑通常为两种互变异构体的混合物。例如，就美托咪定而言，如果美托咪定溶解或为非结晶状态，则两种互变异构形式(由式(XX)的化合物和式(XX-T)的化合物表示)通常会互变。互变异构形式中的一种占优势还是它们等量存在取决于各种因素，例如pH、溶剂或温度。在本文中，式(XX)用于美托咪定，意指包括两种互变异构形式及其混合物。US2010/0048915A公开了一种通过使用格氏试剂使卤代咪唑与2,3-二甲基苯甲醛反应制备美托咪定的方法。Cordietal.,Synth.Commun.1996,26,1585-1593公开了通过4-咪唑甲醛与2,3-二甲基苯基溴化镁的反应制备美托咪定。WO00/42851A公开了美托咪定用于抑制海洋表面的生物淤积的用途。已知的式(XX)的化合物的制备方法一般使用保护基团，例如三苯基甲基(三苯甲基)残基，其引起高物质消耗并且需要保护/去保护步骤。因此，这些合成法耗时长并且昂贵。此外，还使用较贵且非现成的起始原料。需要一种无需保护基团、通过较便宜的底物开始、避免产生大量废物且具有令人满意的产量的合成途径。
技术实现思路
在下文中，如果不另外说明，则：卤素是指F、Cl、Br或I，优选地，Cl、Br或I；“烷基”是指直链烷基、支链烷基、环状或环烷基，优选地是指通常接受意义上的直链或支链烷基，除非另有说明。“烷基”的实例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等；“环状烷基”或“环烷基”意指包括环脂肪族、双环脂肪族以及三环脂肪族残基；“烷烃”是指直链、支链或环烷烃，优选地指，直链或支链烷烃；“烷醇”是指羟基烷烃，具有含如上定义的含义的烷烃及其优选的实施方式；Ac乙酰基；tBu叔丁基；DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DABCO1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；DMFN,N-二甲基甲酰胺；己烷同分异构己烷的混合物；NMPN-甲基-2-吡咯烷酮；OTf三氟甲烷磺酸盐，也称作三氟甲磺酸盐；氨基磺酸HO-SO2-NH2；THF四氢呋喃；二甲苯1,2-二甲基苯，1,3-二甲基苯，1,4-二甲基苯或其混合物。本专利技术的主题是一种用于制备式(XX)的化合物的方法，所述方法包括四个步骤，所述四个步骤为步骤(Q1)、步骤(Q2)、步骤(N)和步骤(M1)；在步骤(M1)中制备式(XX)的化合物；步骤(M1)包括反应(M1-reac)；反应(M1-reac)为在式(XXI)的化合物、试剂(M-reag)和试剂(M-A)之间的在溶剂(M-solv)中的反应；试剂(M-reag)选自：对甲苯磺酰基甲基异氰化物、三氟甲烷磺酰基甲基异氰化物、甲磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物、4-乙酰氨基苯磺酰基甲基异氰化物及其混合物；试剂(M-A)选自：氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺、脲、乌洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物；溶剂(M-solv)选自：N,N-二甲基甲酰胺、C1-6烷醇、甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物；在步骤(N)中制备式(XXI)的化合物；步骤(N)包括反应(N-reac)；反应(N-reac)为式(XXII)的化合物与催化剂(N-cat)的反应；催化剂(N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性无机固体物质、酸性离子交换树脂、用无机酸处理过的碳及其混合物；步骤(Q1)包括反应(Q1-reac)；反应(Q1-reac)是式(XXV)的化合物与试剂(Q1-reag)的反应；R1为Br、Cl、或I；试剂(Q1-reag)选自：锂、镁、铝、锌、钙、丙基氯化镁、丙基溴化镁、丁基锂及其混合物；步骤(Q2)包括反应(Q2-reac)；反应(Q2-reac)是反应(Q1-reac)的反应产物与氯丙酮的反应；式(XXII)的化合物通过反应(Q2-reac)制备。优选地，试剂(M-reag)选自对甲苯磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物及其混合物；更优选地，试剂(M-reag)为对甲苯磺酰基甲基异氰化物。优选地，试剂(M-A)选自氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺及其混合物；更优选地，试剂(M-A)选自氨、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、甲酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺及其混合物；更加优选地，试剂(M-A)选自氨、对甲苯磺酰胺、甲酰胺及其混合物；尤其是，试剂(M-A)为氨或甲酰胺。优选地，反应(M1-reac)在存在化合物(M-comp)的条件下进行，化合物(M-comp)选自氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、DBU、DABCO、三乙胺、三丁胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、tBuOK、tBuONa、NaHCO3、Na2CO3、(NH4)HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOAc、KOAc、NaOH、KOH、Ca(OH)2、KF及其混合物；优选地，化合物(M-comp)选自氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、KOH、K2CO3、Na2CO3、KF及其混合物；更优选地，化合物(M-comp)选自氨、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、K2CO3、Na2CO3、KF及其混合物；更加优选地，化合物(M-comp)选自氨、NaCN、K2CO3、tBuOK、tBuONa、Na2CO3及其混合物；尤其是，化合物(M-comp)选自氨、NaCN、tBuOK、tBuONa、K2CO3、Na2CO3及其混合物；更尤其是，化合物(M-comp)为K2CO3、Na2CO3、NaCN或氨；更加尤其是，化合物(M-comp)为Na2CO3、NaCN或氨。优选地，溶剂(M-solv)选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式(XX)的化合物的方法；所述方法包括四个步骤，所述四个步骤为步骤(Q1)、步骤(Q2)、步骤(N)和步骤(M1)；在步骤(M1)中制备式(XX)的化合物；步骤(M1)包括反应(M1‑reac)；反应(M1‑reac)为在式(XXI)的化合物、试剂(M‑reag)和试剂(M‑A)之间的在溶剂(M‑solv)中的反应；试剂(M‑reag)选自：对甲苯磺酰基甲基异氰化物、三氟甲烷磺酰基甲基异氰化物、甲磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物、4‑乙酰氨基苯磺酰基甲基异氰化物及其混合物；试剂(M‑A)选自：氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4‑乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺、脲、乌洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物；溶剂(M‑solv)选自：N,N‑二甲基甲酰胺、C1‑6烷醇、甲酰胺、1,2‑二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N‑二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物；在步骤(N)中制备式(XXI)的化合物；步骤(N)包括反应(N‑reac)；反应(N‑reac)为式(XXII)的化合物与催化剂(N‑cat)的反应；催化剂(N‑cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O‑C1‑4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O‑C1‑4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性无机固体物质、酸性离子交换树脂、用无机酸处理过的碳及其混合物；步骤(Q1)包括反应(Q1‑reac)；反应(Q1‑reac)是式(XXV)的化合物与试剂(Q1‑reag)的反应；R1为Br、Cl、或I；试剂(Q1‑reag)选自：锂、镁、铝、锌、钙、丙基氯化镁、丙基溴化镁、丁基锂及其混合物；步骤(Q2)包括反应(Q2‑reac)；反应(Q2‑reac)是反应(Q1‑reac)的反应产物与氯丙酮的反应；式(XXII)的化合物通过反应(Q2‑reac)制备。...

【技术特征摘要】
2012.06.28 EP 12174102.9;2012.10.11 EP...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗洛伦斯奥·萨拉戈萨道尔沃德，安娜·库勒撒，史蒂芬·埃琳娜，罗伯特·布约克，兹比格纽·沃贝，克里斯托弗·沃伊切霍夫斯基，
申请(专利权)人：隆萨有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH