治疗耳蜗突触病变的方法技术

本申请描述了γ分泌酶抑制剂和γ分泌酶调节剂用于治疗耳蜗突触病变的用途。

The treatment of cochlear synapses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗耳蜗突触病变的方法背景听力损失超过5％的世界人口患有某种形式的致残性听力障碍(WHOFactSheetNo.300“耳聋和听力损失”，2015年3月更新)。这些情况中的大多数由感觉神经性听力损失(SNHL)引起，感觉神经性听力损失是指由耳蜗-和/或-听觉神经的功能损伤或丧失引起的损害。大多数SNHL病例表现出听力阈值逐渐恶化，持续数年至数十年。它可能伴有其他症状，例如耳朵里作响(耳鸣)、头晕或头昏(眩晕)。SNHL可以是遗传性的或获得性的(例如，噪声诱导的)。它可能是先天性的或在以后的生活中发展的。最常见类型的感觉神经性听力损失是与年龄相关的(老年性耳聋)，其次是噪声诱导的听力损失(NIHL)。耳蜗内的毛细胞的直接损伤是许多SNHL情况的原因。在此，声波穿过充满流体的耳蜗隔室振动内耳感觉毛细胞。如果振动足够强，毛细胞可能受损并死亡。这在哺乳动物中是不可逆转的过程，并且可以容易地通过听觉脑干响应(ABR)阈值的变化和畸变产物耳声发射(DPOAE)的减少来鉴定。最近与年龄相关和噪声诱导的听力损失的研究表明，突触而不是毛细胞可能是导致听力缺损的内耳中最脆弱的部分(KujawaSG和LibermanMC,JNeurosci.2009,29(45):14077-14085)。这些特异性突触在听觉神经的螺旋神经节细胞与内耳感觉毛细胞之间形成桥(SafieddineS,等人,AnnuRevNeurosci.2012,35:509-528)。每个螺旋神经节神经元(SGN)将单个外周轴突发送至柯蒂氏器官，在那里它经由柯蒂氏器官内的单个无髓鞘末端树突接触单个内毛细胞(IHC)(LibermanMC,HearRes.1980,3(1):45-63)。这些突触的损失或损伤(称为耳蜗突触病变或听觉突触病变)可导致对听力的深远影响，并且代表感觉神经性听力损失的重要形式。耳蜗突触病变可能是衰老和噪声暴露后常见的各种听觉感知异常的原因，包括噪声下言语困难(BharadwajHM,等人,FrontSystNeurosci.2014,8(26))、耳鸣和听觉过敏(GuJW,等人,JNeurophysiol.2010,104(6):3361-70；SchaetteR和McAlpineM.,JNeurosci.2011,31(38):13452-57)。与外毛细胞的损伤不同，突触损失或损伤的个体可能表现出正常的ABR阈值和正常DPOAE，但听觉脑干(ABR)波I振幅持续的缺损(KujawaSG和LibermanMC,JNeurosci.2009,29(45):14077-14085；LinHW,等人,JARO2011,12:605-616)。患有耳蜗突触病变的个体表现出正常听力图(具有在正常阈值下检测声音的能力)，但缺乏分析超阈值声音的能力，即声音频率和强度的大动态范围内的声音。这种声音处理对于识别高于竞争背景噪声的语音或其他声音内容是重要的。这种类型的听力损失被称为“隐性听力损失”(参见，例如,WanG和CorfasG.,HearRes.2015,329:1-10；MoserT和StarrA,NatureReviewsNeurology,2016,135-149)，因为基于标准阈值的评估没有揭示出不那么严重的突触和神经损失。目前，对于具有耳蜗突触病变的个体，没有批准的药理治疗或生物治疗；虽然现代助听器可能有助于控制这种类型的听力缺损，但许多患者对助听器反应不佳。由于突触连接不能自发恢复，因此需要旨在恢复突触连接的新型药理学疗法。在最近的研究中，接受神经营养因子-3(NT-3)递送至圆窗龛的暴露于噪声的小鼠恢复了内毛细胞突触，并且在ABR波1振幅上有相应的改善(SuzukiJ,等人,ScientificReports.2016.Doi:10.1038/srep24907)。这并不令人惊奇，因为NT3是与TrkC受体结合的生长因子并且其对神经元存活和突触发生的影响是众所周知的。在2017年7月13日公开的WO2017120465中公开了使用Trk激动剂用于治疗耳蜗突触病变。耳朵和听力耳朵分为三个主要部分：外耳、中耳和内耳。外耳由耳廓、外耳道和鼓膜(也称为耳鼓膜)的向外部分组成。外耳的功能部分是将声波聚集并引导至鼓膜和中耳。在鼓膜后面是中耳，一个充满空气的腔室，其含有三个叫做小骨的骨头：锤骨、砧骨和镫骨。听觉小骨经由微小的韧带连接在一起以形成穿过腔室空间的桥，其中在一端锤骨附接至鼓膜，并且在另一端镫骨附接至内耳中的耳蜗的卵圆窗。来自外耳的声波首先导致鼓膜振动。振动通过听觉小骨和卵圆窗传递至耳蜗，从而将运动转移至内耳中的流体。充满流体的内耳由两个主要组分组成：耳蜗和前庭器官(vestibularapparatus)。前庭器官是平衡器官，而耳蜗是参与听力的部分。耳蜗是管状结构，其盘绕成类似蜗牛的形状。耳蜗的内部分为由前庭膜和基底膜的位置限定的三个区域。前庭膜上方的部分是前庭阶，其从卵圆窗延伸至耳蜗的顶点并且含有外淋巴液(一种钾含量低且钠含量高的水性液体)。基底膜限定了鼓膜鼓室区域，其从耳蜗的顶点延伸至圆窗并且还包含外淋巴。在前庭阶与鼓室阶之间是中阶，其在耳蜗的顶点处作为闭合囊结束并且含有以钾为主要离子的内淋巴液。耳蜗也是频率拓扑(tonotopically)组织的，意味着不同频率的声波与结构上的不同位置相互作用。内耳内的这种频率调谐部分地归因于基底膜的几何形状，其在顶端处更宽且更柔韧并且在基端处更窄且更硬。响应于高频的点位于基底膜的基部，并且响应于低频的点位于顶点处，从而产生频率的地形图(即，对于频率拓扑)。柯蒂氏器官(即允许将声音振动转换成神经信号的听觉感觉器官)位于基底膜上，并且含有称为毛细胞的听觉感觉细胞。两种类型的毛细胞(内毛细胞(IHC)和外毛细胞(OHC))在柯蒂氏器官内排列成一排IHC和三排OHC。传递至内耳的声波产生压力波以在耳蜗(行进波)的流体中传播，从而导致基底膜(以及与其一起的柯蒂氏器官)上下振动。振动模式取决于输入声音的强度和频率。基底膜的振动被OHC放大，使得可以感知甚至非常安静的声音。OHC还微调了基底膜的频率分辨率。OHC还产生了可以用灵敏麦克风在外耳道中检测到的声音。这些内部生成的声音(被称为耳声发射)现在用于筛查新生儿的听力损失。OHC对损伤非常敏感，并且它的损伤导致最常见类型的听力损失-中度感觉神经性听力损失，其中低于会话语音的柔和声音是听不见的-但是响亮的声音被感知到是响亮的。IHC是主要的听觉感觉细胞，其通过将机械信号转换为电神经信号而将由耳蜗中的振动模式编码的信息传递至听觉神经。IHC受到传入神经元的支配，所述传入神经元是螺旋神经节神经元(SGN)的亚群(I型)。“内毛细胞传入突触”是指IHC与I型SGN的传入神经纤维之间的突触连接；每个IHC可以与I型SGN形成超过20个突触连接，而每个I型SGN仅与一个IHC形成连接。虽然在正常衰老的耳朵中发生突触的丧失，但是噪声暴露也会导致这种损失，最终导致时间延迟的SGN损失和永久性听力损失。虽然最近的动物研究表明嗜中性粒细胞-3(NT-3)的局部递送可能是耳蜗突触病变的潜在治疗，但目前尚无接受的耳蜗突触病变治疗。仍然需要新型药理学疗法以恢复耳蜗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗有需要的患者的耳蜗突触病变的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.16 US 62/435,629;2017.06.06 US 62/515,8391.用于治疗有需要的患者的耳蜗突触病变的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述耳蜗突触病变是隐性听力损失。3.如权利要求1所述的方法，其中所述耳蜗突触病变是耳鸣。4.用于治疗有需要的患者的由内毛细胞传入突触的损失导致的听力损失的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。5.用于治疗有需要的患者的由内毛细胞传入突触的损失导致的耳鸣的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐。6.用于治疗表现出正常ABR阈值和/或正常DPOAE的有需要的患者的听力损失的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐，其中所述患者未显示出ABR阈值和DPOAE的明显缺损。7.如权利要求6所述的方法，其中所述患者表现出降低的ABR波I电位的振幅。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，包括施用γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐。9.如权利要求1至7中任一项所述的方法，包括施用γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐。10.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：和前述中任一种的药物可接受的盐。11.如权利要求1至7中任一项所述的方法，包括施用γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐。12.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯和(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺或前述中任一种的药物可接受的盐。13.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐施用于耳蜗的圆窗处或附近。14.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐经由口服途径施用。15.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂或前述中任一种的药物可接受的盐通过鼓室内施用。16.如权利要求13所述的方法，包括施用γ分泌酶调节剂。17.如权利要求13所述的方法，其中所述γ分泌酶调节剂或其药物可接受的盐选自：和前述中任一种的药物可接受的盐。18.如权利要求13所述的方法，包括施用γ分泌酶抑制剂。19.如权利要求13所述的方法，其中所述γ分泌酶抑制剂或其药物可接受的盐选自：(2,2,3,3,3-五氟丙基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基氨基甲酰基)乙酯、(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-N'-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺和前述任一种的药物可接受的盐。20.如权利要求14所述的方法，包括施用γ分泌酶调节剂。21.如权利要求14所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·斯科特·罗伦，潘明远，卡林·乔伊·史泰宾斯，
申请(专利权)人：帕珀莱恩医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US