【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文尤其公开了machr m1拮抗剂的结晶化合物、其药物组合物以及治疗方法。
技术介绍
1、人类毒蕈碱型乙酰胆碱受体m1(machr m1)是由chrm1基因编码的479个氨基酸的蛋白质。machr m1为毒蕈碱型乙酰胆碱受体家族的五个成员(m1-m5)之一，该五个成员在整个身体中被广泛表达，其中五个成员在认知、感觉、运动和自主功能中具有不同的作用。m1machr存在于中枢和周围神经系统中，具体地存在于大脑皮质和交感神经节中。基于machrm1在癫痫发作活动和运动控制中的作用，高选择性machr m1拮抗剂在治疗一些癫痫性紊乱以及包含帕金森病、张力障碍和脆性x综合征的某些运动障碍中可具有潜在效用。此外，据发现，machr m1受体在少突胶质细胞前体细胞(opc)中表达，该少突胶质细胞前体细胞在由其天然配体乙酰胆碱激活时将防止opc分化为少突胶质细胞。考虑到少突胶质细胞在髓鞘再形成过程中的重要作用，还预期高选择性machr m1拮抗剂在治疗诸如多发性硬化症和糖尿病性神经病变等脱髓鞘性疾病中具有潜在效用。
技术实现思路
1、尤其提供了一种结晶化合物、包含结晶化合物的药物组合物以及使用该药物组合物进行治疗的方法。
2、在一个方面，提供了具有下式的结晶化合物：
3、
4、该结晶化合物的特征在于x射线粉末衍射图案在13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ和21.2±0.
5、在实施方案中，该化合物的特征在于x射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ和24.1±0.15°2θ处有峰。
6、在实施方案中，该化合物的特征在于x射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ处有峰。
7、在实施方案中，该化合物的特征在于x射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、15.2±0.15°2θ、16.6±0.15°2θ、17.7±0.15°2θ、18.1±0.15°2θ、18.4±0.15°2θ、18.8±0.15°2θ、19.3±0.15°2θ、19.8±0.15°2θ、20.0±0.15°2θ、20.7±0.15°2θ、21.0±0.15°2θ、21.2±0.15°2θ、24.1±0.15°2θ、25.9±0.15°2θ、26.3±0.15°2θ、26.6±0.15°2θ、27.0±0.15°2θ、27.8±0.15°2θ和30.6±0.15°2θ处有峰。
8、在实施方案中，该化合物的特征还在于具有在约110℃至120℃的温度下发生的差示扫描量热法吸热。在实施方案中，该化合物的特征还在于具有在约117℃下发生的差示扫描量热法吸热。
9、在一个方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的结晶化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
10、在一个方面，提供了一种治疗对其有需要的受试者的神经退行性病症的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物。
11、在实施方案中，该方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
12、在实施方案中，该一种或多种免疫调节剂选自：ifn-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或fty720，或其他s1p1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他nrf2功能调节剂；t细胞的il-2受体的α亚基cd25的抗体，或达克珠单抗；抗cd52的抗体，或阿仑珠单抗；抗cd20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
13、在一个方面，提供了一种治疗对其有需要的受试者的脱髓鞘性疾病的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物。
14、在实施方案中，该脱髓鞘性疾病是中枢神经系统的脱髓鞘性疾病。
15、在实施方案中，该脱髓鞘性疾病是多发性硬化症。
16、在实施方案中，该脱髓鞘性疾病是周围神经系统的脱髓鞘性疾病。
17、在实施方案中，该方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
18、在实施方案中，该一种或多种免疫调节剂选自：ifn-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或fty720，或其他s1p1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他nrf2功能调节剂；t细胞的il-2受体的α亚基cd25的抗体，或达克珠单抗；抗cd52的抗体，或阿仑珠单抗；抗cd20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
19、在一个方面，提供了一种治疗对其有需要的受试者的任选地为周围神经病变的神经性疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的结晶化合物。
20、在实施方案中，该神经性疾病为糖尿病性神经病变。
21、在实施方案中，该方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
22、在实施方案中，该一种或多种免疫调节剂选自：ifn-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或fty720，或其他s1p1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他nrf2功能调节剂；t细胞的il-2受体的α亚基cd25的抗体，或达克珠单抗；抗cd52的抗体，或阿仑珠单抗；抗cd20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
23、在一个方面，提供了一种调节受试者中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体m1活性的方法，该方法包括向受试者施用如本文所述的结晶化合物。
24、在实施方案中，该化合物用作选择性m1拮抗剂。
25、下文公开了本专利技术的其他方面。
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1.一种具有下式的结晶化合物：
2.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、
3.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、
4.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征在于X射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、
5.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征还在于具有在约117℃下发生的差示扫描量热法吸热。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的结晶化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.一种治疗对其有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的结晶化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括施用一种或多
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
10.一种治疗对其有需要的受试者的脱髓鞘性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的结晶化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述脱髓鞘性疾病是中枢神经系统的脱髓鞘性疾病。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述脱髓鞘性疾病为多发性硬化症。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述脱髓鞘性疾病是周围神经系统的脱髓鞘性疾病。
14.根据权利要求10所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
16.一种治疗对其有需要的受试者的任选地为周围神经病变的神经性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的结晶化合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述神经性疾病为糖尿病性神经病变。
18.根据权利要求16所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述一种或多种免疫调节剂选自：IFN-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或FTY720，或其他S1P1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他NRF2功能调节剂；T细胞的IL-2受体的α亚基CD25的抗体，或达克珠单抗；抗CD52的抗体，或阿仑珠单抗；抗CD20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
20.一种调节受试者中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1所述的结晶化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述化合物用作选择性M1拮抗剂。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有下式的结晶化合物：
2.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征在于x射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、14.0±0.15°2θ、
3.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征在于x射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、
4.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征在于x射线粉末衍射图案在6.7±0.15°2θ、10.7±0.15°2θ、13.4±0.15°2θ、
5.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中，所述化合物的特征还在于具有在约117℃下发生的差示扫描量热法吸热。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的结晶化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.一种治疗对其有需要的受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的结晶化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种免疫调节剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述一种或多种免疫调节剂选自：ifn-β1分子；皮质类固醇；谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸的聚合物，或格拉替雷；抗α-4整联蛋白的抗体或其片段，或那他珠单抗；蒽二酮分子或米托蒽醌；芬戈莫德，或fty720，或其他s1p1功能调节剂；延胡索酸二甲酯或其他nrf2功能调节剂；t细胞的il-2受体的α亚基cd25的抗体，或达克珠单抗；抗cd52的抗体，或阿仑珠单抗；抗cd20的抗体，或奥美珠单抗；二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂，或特立氟胺。
10.一种治疗对其有需要的受试者的脱髓鞘性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的结晶化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述脱髓鞘性疾病是中枢神经系统的脱髓鞘性疾病。
12.根据权利要求11...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·罗佩，J·M·巴塞，A·CY·陈，熊意风，T·施拉德，Y·布拉沃，
申请(专利权)人：帕珀莱恩医疗公司，
类型：发明
国别省市：
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