用于增强CNS药物并减轻它们的副作用的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了CNS药物与外周肾上腺素能受体激动剂的安全、低剂量的治疗性组合，以及它们在治疗各种不同病症的方法中的用途。

Methods and compositions for enhancing CNS drugs and reducing their side effects

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强CNS药物并减轻它们的副作用的方法和组合物
本专利技术提供了影响中枢神经系统(CNS)的药物和外周肾上腺素能受体激动剂的组合，所述组合增强这些药物并减轻它们的副作用。本专利技术还提供了在疗法中使用这些组合的方法。
技术介绍
接受影响CNS的药物的患者通常使用这些药物的最低有效剂量来治疗，这是因为假设使用低剂量将最小化或消除与药物相关的副作用。这种基本原理的主要缺点是不能获得最大治疗效果。在这些条件下，在急性或慢性形式的CNS障碍的治疗中，CNS药物的效能受限。以前通过使用不同CNS药物的组合来增强CNS药物特别是在公认的高治疗剂量下的治疗作用，以实现最大治疗效果的尝试，通常导致副作用的提高而不是降低，并因此可能不安全。属于本专利技术的专利技术人之一的美国专利6,833,377和欧洲专利1359939公开了一种增强CNS药物的活性的方法，所述方法包括将所述药物与有效量的影响外周化学感受器的化合物并任选地与有效量的渗透压感受器的刺激物一起系统性给药。美国专利8,729,070涉及一种CNS药物组合物，其包含CNS活性药剂和优选地至少两种迷走神经调节剂，其中之一是机械刺激感受器刺激物。美国专利8,729,070还公开了降低CNS活性药剂副作用的方法。在CNS疗法领域中，对CNS药物的安全、低剂量且高度有效的组合物，仍存在需求。
技术实现思路
本专利技术涉及通过将CNS药物与外周肾上腺素能受体激动剂共同给药来增强所述CNS药物的活性和/或降低其副作用的方法。本专利技术部分是基于CNS药物和外周肾上腺素能受体激动剂的某些组合在标准(被称为治疗性)和标准以下(被称为非治疗性)两种剂量下增强CNS药物的治疗效能并减轻CNS药物的副作用的出人意料的能力。CNS药物和外周肾上腺素能受体激动剂的组合安全地增强CNS药物的能力，可以被用于给药迄今为止被认为是标准以下(或非治疗性)剂量的CNS药物和外周肾上腺素能受体激动剂，而没有降低所述CNS药物的治疗效能或发生药物相关的副作用的风险，正如在本文中所证实的。这种能力可以被进一步用于给药常规剂量的CNS药物与外周肾上腺素能受体激动剂的组合，由此获得提高的治疗效能而不发生相关的副作用，正如也在本文中所证实的。正如下文示例的，抗帕金森氏病药物或镇痛药与外周肾上腺素能受体激动剂并任选地与NMDA受体拮抗剂一起以标准以下剂量(FDA批准药物产品名单(FDAListofApprovedDrugProducts)，第37版，2017)的组合给药，产生安全的抗帕金森氏病或镇痛效果，其至少等于单独的这些药物在标准治疗剂量下的抗帕金森氏病或镇痛效果，而不发生在使用标准的高剂量的这些药物时常规引起的副作用。正如下文进一步示例的，不同药物以标准剂量的组合给药产生安全且协同的抗帕金森氏病或镇痛效果，超过单独的这些药物在标准治疗剂量下的抗帕金森氏病和镇痛效果，并减轻标准剂量的镇痛药和抗帕金森氏病药物的副作用。一方面，本专利技术提供了一种在需要的对象中增强选自抗帕金森氏病药物和镇痛药的CNS药物的活性或减轻其至少一种副作用的方法，所述方法包括向所述对象系统性给药：(a)至少一种第一CNS药物，其选自抗帕金森氏病药物和镇痛药；(b)至少一种第二CNS药物，其是NMDA受体拮抗剂；和(c)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂。在某些实施方式中，所述第一CNS药物是抗帕金森氏病药物。在某些实施方式中，所述第一CNS药物是镇痛药。在某些实施方式中，所述药物在分开的剂型中各自给药。在可选实施方式中，所述药物可以在单一剂型中。在另外的实施方式中，所述药物中的两者可以组合在单一剂型中，并且第三种药物可以在分开的剂型中给药。在某些实施方式中，所述抗帕金森氏病药物选自：(a)L-3,4-二羟基苯丙氨酸(左旋多巴)；(b)多巴胺激动剂，其选自溴隐亭、卡麦角林、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、阿朴吗啡、瑞戈汀(rigotine)、喹高利特、非诺多泮和麦角乙脲；和(c)单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂，其选自司来吉兰、去甲基司来吉兰、帕吉林、雷沙吉兰、拉扎贝胺、米拉醋胺、莫非吉兰、D-丙炔苯丙胺和拉多替吉。在特定实施方式中，所述抗帕金森氏病药物是左旋多巴。在某些实施方式中，所述镇痛药选自吗啡、阿米替林、安乃近、芬太尼、普罗梅多尔、阿诺普诺(omnoponum)、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、重酒石酸氢可酮和丁丙诺啡。在某些实施方式中，所述镇痛药是吗啡、阿米替林或安乃近。在某些实施方式中，所述镇痛药是吗啡。在某些实施方式中，所述镇痛药是阿米替林。在某些实施方式中，所述镇痛药是安乃近。在某些实施方式中，所述NMDA受体拮抗剂选自美金刚胺、金刚烷胺、右美沙芬和氯胺酮。在某些实施方式中，所述NMDA受体拮抗剂是美金刚胺。在某些实施方式中，所述外周肾上腺素能受体激动剂选自苯肾上腺素、肾上腺素、米多君和伪麻黄碱。在某些实施方式中，所述外周肾上腺素能受体激动剂是苯肾上腺素或肾上腺素。在某些实施方式中，所述外周肾上腺素能受体激动剂是苯肾上腺素。在某些实施方式中，所述外周肾上腺素能受体激动剂是肾上腺素。在某些实施方式中，所述第一CNS药物选自左旋多巴、吗啡、阿米替林或安乃近；所述NMDA受体拮抗剂是美金刚胺；并且所述外周肾上腺素能受体激动剂选自苯肾上腺素或肾上腺素。在某些实施方式中，所述第一CNS药物是左旋多巴，所述NMDA受体拮抗剂是美金刚胺，并且所述外周肾上腺素能受体激动剂是苯肾上腺素。在某些实施方式中，所述第一CNS药物是吗啡，所述NMDA受体拮抗剂是美金刚胺，并且所述外周肾上腺素能受体激动剂是肾上腺素。在某些实施方式中，所述第一CNS药物是吗啡，所述NMDA受体拮抗剂是美金刚胺，并且所述外周肾上腺素能受体激动剂是苯肾上腺素。在某些实施方式中，所述第一CNS药物是阿米替林，所述NMDA受体拮抗剂是美金刚胺，并且所述外周肾上腺素能受体激动剂是苯肾上腺素。在某些实施方式中，所述第一CNS药物是安乃近，所述NMDA受体拮抗剂是美金刚胺，并且所述外周肾上腺素能受体激动剂是苯肾上腺素。在某些实施方式中，所述副作用选自运动机能亢进、镇静、痛觉过敏、强直性昏厥、运动功能障碍和成瘾。在某些实施方式中，所述副作用是运动机能亢进。在某些实施方式中，所述副作用是镇静。在某些实施方式中，所述副作用是痛觉过敏。在某些实施方式中，所述副作用是强直性昏厥。在某些实施方式中，所述副作用是运动功能障碍。在某些实施方式中，所述副作用是成瘾。在某些实施方式中，所述方法包括向所述对象系统性给药5-200mg左旋多巴。在某些实施方式中，所述方法包括向所述对象系统性给药5、10、30、50、100或200mg左旋多巴。在某些实施方式中，所述方法包括向所述对象系统性给药0.1-50mg吗啡。在某些实施方式中，所述方法包括向所述对象系统性给药0.1、0.2、0.5、1、2、4、5、10、25、30或50mg吗啡。在某些实施方式中，所述方法包括向所述对象系统性给药0.5-20mg阿米替林。在某些实施方式中，所述方法包括向所述对象系统性给药0.5、1或20mg阿米替林。在某些实施方式中，所述方法包括向所述对象系统性给药0.1-40mg安乃近。在某些实施方式中，所述方法包括向所述对象系统性给药0.5、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在需要的对象中增强选自抗帕金森氏病药物和镇痛药的CNS药物的活性或减轻所述CNS药物的至少一种副作用的方法，所述方法包括向所述对象系统性给药：a)至少一种第一CNS药物，其选自抗帕金森氏病药物和镇痛药；b)至少一种第二CNS药物，其是NMDA受体拮抗剂；和c)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.29 US 62/439,901;2016.12.29 US 62/439,9051.一种在需要的对象中增强选自抗帕金森氏病药物和镇痛药的CNS药物的活性或减轻所述CNS药物的至少一种副作用的方法，所述方法包括向所述对象系统性给药：a)至少一种第一CNS药物，其选自抗帕金森氏病药物和镇痛药；b)至少一种第二CNS药物，其是NMDA受体拮抗剂；和c)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂。2.权利要求1的方法，其中所述抗帕金森氏病药物选自：a)L-3,4-二羟基苯丙氨酸(左旋多巴)；b)多巴胺激动剂，其选自溴隐亭、卡麦角林、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、阿朴吗啡、瑞戈汀、喹高利特、非诺多泮和麦角乙脲；以及c)单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂，其选自司来吉兰、去甲基司来吉兰、帕吉林、雷沙吉兰、拉扎贝胺、米拉醋胺、莫非吉兰、D-丙炔苯丙胺和拉多替吉。3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述抗帕金森氏病药物是左旋多巴。4.权利要求1的方法，其中所述镇痛药选自吗啡、阿米替林、安乃近、芬太尼、普罗梅多尔、阿诺普诺、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、重酒石酸氢可酮和丁丙诺啡。5.权利要求4的方法，其中所述镇痛药是吗啡、阿米替林或安乃近。6.权利要求1至5任一项的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂选自美金刚胺、金刚烷胺、右美沙芬和氯胺酮。7.权利要求6的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚胺。8.权利要求1至7任一项的方法，其中所述外周肾上腺素能受体激动剂选自苯肾上腺素、肾上腺素、米多君和伪麻黄碱。9.权利要求8的方法，其中所述外周肾上腺素能受体激动剂是苯肾上腺素或肾上腺素。10.权利要求1的方法，其中第一CNS药物是左旋多巴、吗啡、阿米替林或安乃近，所述NMDA受体拮抗剂是美金刚胺，并且所述外周肾上腺素能受体激动剂是苯肾上腺素或肾上腺素。11.权利要求1至10任一项的方法，其中所述副作用选自运动机能亢进、镇静、痛觉过敏、强直性昏厥、运动功能障碍和成瘾。12.权利要求11的方法，其中所述副作用是运动机能亢进。13.权利要求11的方法，其中所述副作用是镇静。14.权利要求1至13任一项的方法，其包括向所述对象系统性给药5-200mg左旋多巴。15.权利要求14的方法，其包括向所述对象系统性给药5、10、30、50、100或200mg左旋多巴。16.权利要求1至13任一项的方法，其包括向所述对象系统性给药0.1-50mg吗啡。17.权利要求16的方法，其包括向所述对象系统性给药0.1、0.2、0.5、1、2、4、5、10、25、30或50mg吗啡。18.权利要求1至13任一项的方法，其包括向所述对象系统性给药0.5-20mg阿米替林。19.权利要求18的方法，其包括向所述对象系统性给药0.5、1或20mg阿米替林。20.权利要求1至13任一项的方法，其包括向所述对象系统性给药0.5-40mg安乃近。21.权利要求20的方法，其包括向所述对象系统性给药0.5、1或40mg安乃近。22.权利要求1至21任一项的方法，其包括向所述对象系统性给药5-30mg美金刚胺。23.权利要求22的方法，其包括向所述对象系统性给药5、10或30mg美金刚胺。24.权利要求1至23任一项的方法，其包括向所述对象系统性给药0.1-3mg苯肾上腺素。25.权利要求24的方法，其包括向所述对象系统性给药0.1、0.2、0.3、0.5、1或3mg苯肾上腺素。26.权利要求1至23任一项的方法，其包括向所述对象系统性给药0.05-0.1mg肾上腺素。27.权利要求26的方法，其包括向所述对象系统性给药0....

【专利技术属性】
技术研发人员：S·瑟迪尤克，V·里特尔，
申请(专利权)人：RVX疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL