一种依鲁替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行亲核取代反应，制得如式4所示的依鲁替尼中间体，即可；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾和氢化钠中的一种或多种；其中，所述的Y为C1～C6烷基、苯基或“C1～C6烷基取代的苯基”；所述的Z为卤素，或4-苯氧基-苯基。本发明专利技术的依鲁替尼中间体的制备方法操作简单、成本低、试剂用量少、三废少环境友好、后处理简单、收率高、光学纯度高、适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术具体的涉及一种依鲁替尼中间体的制备方法。
技术介绍
抗肿瘤药物依鲁替尼(Ibrutinib)，其化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，分子式为C25H24N6O2，适应症为套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病，结构式如下：依鲁替尼美国专利US20080108636公开了依鲁替尼及其制备方法。合成路线如下：该专利公开了一种依鲁替尼中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶的制备方法：以中间体(3)与(S)-1-Boc-3-羟基哌啶为原料，经过光延反应(Mitsunobu反应)，得到中间体(4)，收率仅为34.0％。国内外公开的依鲁替尼中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶仅有上述报道，此方法使用光延反应存在诸多缺点：聚合物支载三苯基膦价格昂贵；试剂用量大，三废产生较多；反应操作复杂；反应后处理需用柱层析纯化；路线收率低，成本高。所以该方法不适合大规模工业化生产。美国专利US20110230476及US8673925中公开了中间体3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺和(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-活性酯进行亲核取代反应，但该报道使用了昂贵的碳酸铯，且反应收率30％，后处理需采用柱层析方法，产物的光学纯度较差。为更好的满足制药需要，开发低成本、收率高的方法具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。因此有必要寻求操作简单、成本低、试剂用量少、三废少环境友好、后处理简单、收率高、光学纯度高、适合于工业化生产的中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶制备方法，以克服现有技术上的诸多缺陷。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有技术中依鲁替尼中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶的制备方法成本高、试剂用量大、三废产生较多、反应操作复杂、后处理繁琐、收率低、光学纯度低、不适合工业化生产的缺陷，而提供了一种依鲁替尼中间体的制备方法。本专利技术的依鲁替尼中间体的制备方法操作简单、成本低、试剂用量少、三废少环境友好、后处理简单、收率高、光学纯度高、适合于工业化生产。本专利技术提供了一种如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行亲核取代反应，制得如式4所示的依鲁替尼中间体，即可；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾和氢化钠中的一种或多种；其中，所述的Y为C1～C6烷基、苯基或“C1～C6烷基取代的苯基”；所述的Z为卤素，或4-苯氧基-苯基。所述的C1～C6烷基优选C1～C3烷基。所述的C1～C6烷基取代的苯基中所述的C1～C6烷基优选C1～C3烷基。所述的C1～C3烷基优选甲基。所述的卤素优选氟、氯、溴或碘；更优选碘。所述的C1～C6烷基取代的苯基优选4-甲基-苯基。所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域此类亲核取代反应中常规所用的各种有机溶剂，本专利技术中，优选极性非质子类溶剂。所述的极性非质子类溶剂优选酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的亚砜类溶剂优选二甲亚砜。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的如式3所示的化合物的体积质量比优选5毫升/克～100毫升/克，更优选10毫升/克～50毫升/克。所述的缚酸剂可以为碳酸钠、碳酸钾和氢化钠中的一种或多种，优选碳酸钠。所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的亲核取代反应中，较佳的，所述的如式3所示的化合物和所述的如式2所示的化合物的摩尔比为1：1～1：4；例如1：1～1：2；再例如1：1～1：1.25。所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的亲核取代反应中，较佳的，所述的如式3所示的化合物和所述的缚酸剂的摩尔比为1：1～1：5，例如1：2～1：4。所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选60℃～160℃，更优选85℃～160℃，例如100℃～120℃。所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式3所示的化合物消失时作为反应终点，所述的亲核取代反应的时间较佳地为4～24小时或更多，更优选6～12小时，最优选8～10小时。所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，在所述的亲核取代反应在结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类亲核取代反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：反应结束后将反应体系与水混合，过滤，即可。所述的将反应体系与水混合中的混合的方法优选搅拌。所述的搅拌的时间优选2～4小时。所述的将反应体系与水混合中的水与所述的有机溶剂的体积比优选(3～5)：1，更优选4：1。所述的将反应体系与水混合优选是向反应体系中加水。所述的加水优选滴加水。所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，在制得如式4所示的依鲁替尼中间体后，较佳地，还包括产品纯化的步骤。所述的产品纯化的步骤优选重结晶。所述的重结晶所使用的惰性溶剂优选酯类溶剂和/或芳香烃类溶剂。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯。所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，较佳的，还包含如下步骤：将所述的如式2所示的化合物加入到所述的如式3所示的化合物、所述的缚酸剂和所述的有机溶剂的混合物中，进行所述的亲核取代反应，即可。更佳的，所述的如式3所示的化合物、所述的缚酸剂和所述的有机溶剂的混合物的温度为30℃～50℃。所述的如式3所示的化合物、所述的缚酸剂和所述的有机溶剂的混合物的混合方式优选使用搅拌的方法，更优选搅拌20分钟～40分钟。所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，较佳的，还进一步包含如下步骤：在0至30℃的温本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行亲核取代反应，制得如式4所示的依鲁替尼中间体，即可；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾和氢化钠中的一种或多种；其中，所述的Y为C1～C6烷基、苯基或“C1～C6烷基取代的苯基”；所述的Z为卤素，或4‑苯氧基‑苯基。

【技术特征摘要】
1.一种如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，其包
括如下步骤：有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，将如式2所示的化合物和如
式3所示的化合物进行亲核取代反应，制得如式4所示的依鲁替尼中间体，
即可；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾和氢化钠中的一种或多种；
其中，所述的Y为C1～C6烷基、苯基或“C1～C6烷基取代的苯基”；所
述的Z为卤素，或4-苯氧基-苯基。
2.如权利要求1中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，
其特征在于，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基；
和/或，所述的C1～C6烷基取代的苯基中所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基；
和/或，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的有机溶剂为极性非质子类溶剂；
和/或，所述的有机溶剂与所述的如式3所示的化合物的体积质量比为5
毫升/克～100毫升/克。
3.如权利要求2中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，
其特征在于，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，所述的卤素为碘；
和/或，所述的极性非质子类溶剂为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和腈类溶剂
中的一种或多种；
和/或，所述的有机溶剂与所述的如式3所示的化合物的体积质量比为
10毫升/克～50毫升/克。
4.如权利要求3中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，
其特征在于，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述的亚砜类溶剂为
二甲亚砜；所述的腈类溶剂为乙腈。
5.如权利要求1中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，
其特征在于，所述的亲核取代反应中，所述的如式3所示的化合物和所述的
如式2所示的化合物的摩尔比为1：1～1：4；
和/或，所述的亲核取代反应中，所述的如式3所示的化合物和所述的缚...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙辉，周伟澄，黄浩，刘珍仁，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31