作为RORγ抑制剂的四氢-四唑并[1，5-a]吡嗪制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的四氢‑四唑并[1,5‑a]吡嗪化合物，其中R1表示‑R3、‑CH2‑R3或‑(C=O)‑R3；R2表示Ar2、Hetar2或C3‑7‑环烷基；且R3表示Ar3、Hetar3或C3‑7‑环烷基。这些化合物可用于抑制维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ，ROR‑γ)以及用于预防和/或治疗受RORγ活性影响的医学疾病，例如风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、溃疡性结肠炎、哮喘、自身免疫性肝炎或I型和II型糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RORγ抑制剂的四氢-四唑并[1，5-a]吡嗪专利
本专利技术涉及四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪。这些化合物可用于抑制维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ，ROR-γ)以及用于预防和/或治疗受RORγ活性影响的医学疾病。专利技术背景维甲酸相关孤儿受体(RORs)构成用作配体依赖性转录因子的核受体(NRs)的亚家族。ROR家族包括三个成员，即，RORα(ROR-α；NR1F1)、RORβ(ROR-β；NR1F2)和RORγ(ROR-γ；NR1F3)。它们被称作“孤儿”受体，原因是它们的内源配体还待被确定地认可。RORs表现出核受体典型的域结构且包含N-端域、由两个锌指基序组成的高保守DNA结合域(DBD)、配体结合域(LBD)和将DBD与LBD隔开的铰链域(A.M.Jetten等人,FrontiersinEndocrinologyDiabetes(2012)4：1；L.A.Salt和T.B.Burris,TrendsinEndocrinologyandMetabolism(2012)23：619)。RORs识别并类似单体结合到DNA的特定序列(被称作ROR应答元件(ROREs))中，通常由在靶向基因的调节区中具有富含5’AT的突出的AGGTCA位点组成。当与该靶向基因的启动子中的该元件结合时，ROR募集共活化剂，导致该靶向基因的转录的不断激活。该三种ROR表现出明显的序列类似性以及在各物类之间的保守性。基于备选的启动子用量和外显子剪接，各ROR基因产生多种同种型，所有这些同种型仅在受体的N-端区域变化。ROR表现出组织表达的不同特性且参与各种生理过程的调节(L.A.Salt和T.B.Burris,TrendsinEndocrinologyandMetabolism(2012)23：619)。例如，在由RORγ1和RORγ2组成的RORγ子家族(有时也称作RORγt)中，RORγ1在许多组织中表达，包括肝脏、脂肪、骨骼肌和肾脏，而RORγ2的表达排他地在免疫系统的数个不同的细胞类型中(A.M.Jetten,NuclearReceptorSignaling(2009)7：1)。因此RORγ1且特别是RORγ2是多种不同的免疫功能的重要调节剂。RORγ2在幼稚T细胞分化成产生白介素17(IL-17)的辅助性T17细胞(Th17)的分化中起重要的作用。Th17细胞由特定的细胞因子特征定义并分泌IL-17、IL-9、IL-21、IL-22、IL-26和CCL20(L.A.Salt和T.B.Burris,TrendsinEndocrinologyandMetabolism(2012)23：619)。这些调节剂在宿主防御中以及在自身免疫性疾病中负责数种不同的效应器功能。虽然Th17细胞在宿主防御中对抗细胞外病原体以及对抗专性细胞内病原体起显著的作用，但是还是认为这些细胞为涉及自身免疫的主要促炎细胞(A.M.Jetten等,FrontiersinEndocrinologyDiabetes(2012)4：1；L.A.Salt和T.B.Burris,TrendsinEndocrinologyandMetabolism(2012)23：619；A.M.Jetten,NuclearReceptorSignaling(2009)7：1)。因为RORγ2在幼稚CD4+T细胞中的过表达被证明诱导并发展这些Th17细胞，用特定的合成配体抑制RORγ已经变成药物化学的一个目标以提供用于减少自身免疫病原体的治疗剂。还应当注意的是，已经表明RORγ在糖尿病、肥胖症和胰岛素抵抗的进展中起作用(A.M.Jetten等人，FrontiersinEndocrinologyDiabetes(2012)4：1；L.A.Salt和T.B.Burris,TrendsinEndocrinologyandMetabolism(2012)23：619；A.M.Jetten,NuclearReceptorSignaling(2009)7：1)。L.A.Salt和T.B.Burris在TrendsinEndocrinologyandMetabolism(2012)23：619；A.M.Jetten,NuclearReceptorSignaling(2009)7：1中描述了某些调节RORγ活性的合成配体。这些合成配体无一为四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪。M.Umkehrer等在TetrahedronLett.45(2004)6421公开了通过多组分反应的某些四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪的合成。特别是，其公开了7-苄基-8-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪。其未公开那些化合物的任何医药或药物用途或对RORγ的任何活性。专利技术描述本专利技术的一个目的是提供用于预防和/或治疗受RORγ活性影响的医学疾病的RORγ抑制剂。本专利技术的一个具体的目的是提供用于预防和/或治疗自身免疫疾病的这类抑制剂，所述自身免疫疾病例如风湿性关节炎、胶原引发的关节炎(CIA)、强直性脊椎炎、全身性红斑狼疮(SLE)、牛皮癣、特异性湿疹、炎性肠病(IBD)、克罗氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、肌萎缩侧索硬化(ALS)、自身免疫性肝炎、肥胖症、I型和II型糖尿病、胰岛素抵抗，且特别是多发性硬化(MS)。意料不到的是，该目的已经通过根据式(I)的化合物解决：其中R1表示-R3、-CH2-R3或-(C＝O)-R3；R2表示Ar2、Hetar2或C3-7-环烷基；R3表示Ar3、Hetar3或C3-7-环烷基；Ar2和Ar3彼此独立地表示具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，该体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C1-6-烷基)氨基、卤素、-O-C1-3-亚烷基-O-；Hetar2表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的芳族单环或双环4、5、6、7、8、9或10元杂环，该杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、(C1-6-烷基)m-芳基，其中m为0或1且芳基为具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，该芳族烃体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C1-6-烷基)氨基、卤素；Hetar3表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的芳族单环或双环4、5、6、7、8、9或10元杂环，该体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、(C1-6-烷基)n-芳基，其中n为0或1且芳基为具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，该芳族烃体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C1-6-烷基)氨基、卤素；或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体及前述每种的生理学上可接受的盐，包括其以所有比率的混合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物(I)其中R1表示‑R3、‑CH2‑R3或‑(C=O)‑R3；R2表示Ar2、Hetar2或C3‑7‑环烷基；R3表示Ar3、Hetar3或C3‑7‑环烷基；Ar2和Ar3彼此独立地表示具有6‑10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，该体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、C3‑7‑环烷基、‑NH2、N‑(C1‑6‑烷基)氨基、N,N‑(二‑C1‑6‑烷基)氨基、卤素、‑O‑C1‑3‑亚烷基‑O‑；Hetar2表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的芳族单环或双环4、5、6、7、8、9或10元杂环，该杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1‑6‑烷基、C3‑7‑环烷基、(C1‑6‑烷基)m‑芳基，其中m为0或1且芳基为具有6‑10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，该芳族烃体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、C3‑7‑环烷基、‑NH2、N‑(C1‑6‑烷基)氨基、N,N‑(二‑C1‑6‑烷基)氨基、卤素；Hetar3表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的芳族单环或双环4、5、6、7、8、9或10元杂环，该体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1‑6‑烷基、C3‑7‑环烷基、(C1‑6‑烷基)n‑芳基，其中n为0或1且芳基为具有6‑10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，该芳族烃体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基、C3‑7‑环烷基、‑NH2、N‑(C1‑6‑烷基)氨基、N,N‑(二‑C1‑6‑烷基)氨基、卤素；或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体及前述每种的生理学上可接受的盐，包括其以所有比率的混合物；条件是排除以下式(I)的化合物：a)7‑苄基‑8‑(4‑甲氧基苯基)‑5,6,7,8‑四氢‑四唑并[1,5‑a]吡嗪。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.19 EP 13005929.81.式(I)的化合物(I)其中R1表示-R3、-CH2-R3或-(C=O)-R3；R2表示Ar2、Hetar2或C3-7-环烷基；R3表示Ar3、Hetar3或C3-7-环烷基；Ar2和Ar3彼此独立地表示具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，该体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C1-6-烷基)氨基、卤素、-O-C1-3-亚烷基-O-；Hetar2表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的4、5、6、7、8、9或10元芳族单环或双环杂环，该杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、(C1-6-烷基)m-芳基，其中m为0或1且芳基为具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，该芳族烃体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C1-6-烷基)氨基、卤素；Hetar3表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的4、5、6、7、8、9或10元芳族单环或双环杂环，该体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、(C1-6-烷基)n-芳基，其中n为0或1且芳基为具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃体系，该芳族烃体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-NH2、N-(C1-6-烷基)氨基、N,N-(二-C1-6-烷基)氨基、卤素；或其互变异构体或立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及前述每种的生理学上可接受的盐；条件是排除以下式(I)的化合物：a)7-苄基-8-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪。2.根据前述权利要求的化合物，其中R1表示-CH2-R3；R2表示Ar2或Hetar2；R3表示Ar3或Hetar3；或其互变异构体或立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及前述每种的生理学上可接受的盐。3.根据前述权利要求1或2中任一项的化合物，其中Ar2和Ar3彼此独立地表示苯基，该苯基未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-N,N-(二-C1-6-烷基)氨基、F、Cl、Br、-O-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-；Hetar2表示具有1或2个N和/或S原子的芳族单环5或6元杂环，该体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-4-烷基、环丙基、苯基和-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素；Hetar3表示具有1或2个N和/或O和/或S原子的芳族单环5或6元或双环8或9元杂环，该体系未被取代或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-4-烷基、环丙基、苯基和-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素；或其互变异构体或立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及前述每种的生理学上可接受的盐。4.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中Ar2表示苯基，其未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-N,N-(二甲基)氨基、F、Cl、Br、-O-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-；或Hetar2表示杂环，其选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、吡唑-4-基，其中该杂环未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：苯基、-CH2-苯基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基；或其互变异构体或立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及前述每种的生理学上可接受的盐。5.根据前述权利要求1或2的化合物，其中Ar2选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-(异丙基)-苯基、4-甲氧基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(异丙氧基)-苯基、4-(正丁氧基)-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基；或Hetar2选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基、3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、1-苄基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基；或其互变异构体或立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及前述每种的生理学上可接受的盐。6.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中Ar3表示苯基，其未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-N,N-(二甲基)氨基、F、Cl、Br或-O-CH2-O-；或Hetar3表示杂环，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，其中该杂环未被取代或被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：苯基、-CH2-苯基、甲基、乙基、异丙基；或其互变异构体或立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及前述每种的生理学上可接受的盐。7.根据前述权利要求1或2的化合物，其中Ar3选自苯基、3-甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(异丙氧基)-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基；Hetar3选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-甲基-呋喃-2-基、噻吩-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-苄基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、2H-吡唑-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；或其互变异构体或立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及前述每种的生理学上可接受的盐。8.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中Ar2选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-(异丙基)-苯基、4-甲氧基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(异丙氧基)-苯基、4-(正丁氧基)-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基；或Hetar2选自噻吩-2-基、3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、1-苄基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、1-苄基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基；和Ar3选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基；或Hetar3选自吡啶-4-基、噻吩-2-基、1-苄基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基、2H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；或其互变异构体或立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及前述每种的生理学上可接受的盐。9.根据前述权利要求1或2的化合物，其中Ar2选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-(异丙基)-苯基、4-(异丙氧基)-苯基、4-(正丁氧基)-苯基、4-(N,N-二甲基)氨基-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,5-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基；或Hetar2为1-苯基-3-(异丙基)-1H-吡唑-4-基；且Ar3选自苯基、3-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、3-氯-苯基、3-溴-苯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基；或Hetar3为噻吩-2-基；或其互变异构体或立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及前述每种的生理学上可接受的盐。10.根据前述权利要求1或2中任一项的化合物，其中式(Ia)化合物的式(R)-(Ia)的立体异构体和式(Ia)化合物的式(S)-(Ia)的立体异构体以至少90的(R)-(Ia)比不超过10的(S)-(Ia)的(R)-(Ia)与(S)-(Ia)的比率存在；或式(Ia)化合物的式(S)-(Ia)的立体异构体和式(Ia)化合物的式(R)-(Ia)的立体异构体以至少90的(S)-(Ia)比不超过10的(R)-(Ia)的(S)-(Ia)与(R)-(Ia)的比率存在(R)-(Ia)(S)-(Ia),或其互变异构体，包括以所有比率的互变异构体的混合物，及前述每种的生理学上可接受的盐。11.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其选自：7-(2,5-二甲氧基-苄基)-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(2-氟-苄基)-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-环己基甲基-8-(4-异丙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(3-溴-苄基)-8-(3-溴-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(3-溴-苄基)-8-(2,3-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(3-溴-苯基)-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(3-溴-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(3-溴-苯基)-7-环己基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(3-溴-苯基)-7-(2,3-二氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(4-氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(2,5-二甲氧基-苯基)-7-(4-异丙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(2,5-二甲氧基-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪{4-[7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基-胺[4-(7-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-苯基]-二甲基-胺{4-[7-(2,5-二氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基-胺{4-[7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基-胺{4-[7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基-胺[4-(7-环己基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)-苯基]-二甲基-胺{4-[7-(2,3-二氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-苯基}-二甲基-胺8-(2-氟-苯基)-7-(4-异丙氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(2-氟-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪{4-[8-(2-氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-苯基}-二甲基-胺7-(2,5-二氟-苄基)-8-(2-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(2-氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(2,3-二氟-苄基)-8-(2-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-间-甲苯基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪[4-(8-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-二甲基-胺8-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪{4-[8-(2,5-二氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-苯基}-二甲基-胺8-(2,5-二氟-苯基)-7-(2-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(2,5-二氟-苄基)-8-(2,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(2,5-二氟-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(2,5-二氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(2,3-二氟-苄基)-8-(2,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪{4-[8-(3-氟-苯基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-苯基}-二甲基-胺7-(2,5-二氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(3-氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(4-氯-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(3-氟-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(2,3-二氟-苄基)-8-(3-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(4-氯-苯基)-7-(3-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(4-乙氧基-苯基)-7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-环己基甲基-8-(4-乙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(2,3-二氟-苄基)-8-(4-乙氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(4-溴-苄基)-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-噻吩-2-基-7-噻吩-2-基甲基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-环己基甲基-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(2,3-二氟-苄基)-8-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(4-甲氧基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(4-溴-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(4-氟-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-(2,5-二甲氧基-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪{4-[8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢-8H-四唑并[1,5-a]吡嗪-7-基甲基]-苯基}-二甲基-胺7-(2-氟-苄基)-8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪8-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-7-(3-甲基-苄基)-5,6,7,8-四氢-四唑并[1,5-a]吡嗪7-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-(3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：D芬辛格，M伍彻雷普里伊特克，B布鲁梅，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE