依鲁替尼合成方法技术

本发明专利技术公开了依鲁替尼合成方法。该方法使用Suzuki偶联以及Kumada偶联反应，不需要分离中间体，一锅煮(one-pot)高产率得到中间体(9)，用混酐代替丙烯酰氯；本发明专利技术工艺运用价格便宜的4-卤代二苯甲醚为起始原料，通过Suzuki偶联以及Kumada偶联反应，利用一锅煮(one-pot)方法,整体路线如下：本发明专利技术不需要分离纯化中间体，高产率得到中间体(9)(化学纯度和光学纯度>＝99％)，避免微波以及高温高压等特殊反应条件，最后一步使用丙烯酸与酰氯和磺酰氯生成的混酐代替丙烯酰氯，避免中间体(10)的多位点发生酰胺化反应，减少副产物产生，从而实现高收率、高纯度地得到依鲁替尼，本工艺路线简短，成本较低，有益环境，适合工业化放量生产。

【技术实现步骤摘要】
依鲁替尼合成方法
本专利技术涉及化学药合成领域，特别涉及依鲁替尼。
技术介绍
美国Pharmacyclics公司和强生公司开发联合研究开发新药依鲁替尼(Ibrutinib)，2013年11月13日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。依鲁替尼的化学名称：1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3，4-d]pyrimidin-1-y1]piperidin-1-y1]prop-2-en-1-one，CAS号：936563-96-1)，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)和白血病(CLL)。依鲁替尼是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。套细胞淋巴瘤(MCL)常见于中老年，是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤(NHL)。目前文献报道合成依鲁替尼的路线如下：1.潘峥婴等人利用4-苯甲氧基苯甲酸为起始原料，首先和SOCl2反应，得到相应的酰氯。然后酰氯和丙二腈作用，得到中间体4。中间体4和TMSCH2N2反应得到中间体5，它和水合肼反应得到咪唑中间体6。化合物6在甲酰胺中加热成环得到中间体7。中间体7和哌啶醇8缩合得到中间体(9)。然后，脱保护得到中间体(10)，再与丙烯酰氯(11)进行酰胺化反应得到依鲁替尼(Pan，Z.，ChemMedChem.，2007，2，58-61)。2.D.M.Goldentein等人利用1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(12)为起始原料，使用N-碘代丁二酰亚胺进行碘代反应，得到碘代物13。碘代物13和哌啶醇8进行Mitsunobu缩合反应，得到中间体(14)。在金属钯催化下中间体(14)和4-苯氧基苯硼酸(15)进行Suzuki偶联反应，得到中间体(9)。然后，脱去Boc保护基，得到中间体(10)，再与丙烯酰氯(11)进行酰胺化反应得到依鲁替尼(Goldentein，D.M.etal，WO2012158795，2012)。3.Honigberg，L.等人利用1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(12)为起始原料，使用N-碘代丁二酰亚胺进行碘代反应，得到碘代物13。碘代物13先与硼酸化合物15进行Suzuki偶联反应，得到中间体7。然后，化合物7和哌啶醇8进行Mitsunobu缩合反应，得到中间体(9)。脱去Boc保护基，得到中间体(10)，再与丙烯酰氯(11)进行酰胺化反应得到依鲁替尼(Honigberg，L.，US7514444，2009)。目前为止，文献报道路线存在问题如下：1.合成路线-1步骤较长，共需要进行9步反应。其中，第6步合成中间体7时，关环反应需要180℃的高温条件下进行，反应条件苛刻，产率低，难于进行工业放大生产。2.路线-3进行第2步Suzuki偶联反应时，由于六元环上氨基未进行保护，能够和Pd(0)络合，影响Suzuki偶联反应有效进行，导致此步反应产率较低。另外，路线-3需要微波照射和180℃高温，工业放大生产比较困难。3.路线1，2和3最后一步需要使用丙烯酰氯生产酰胺，反应条件剧烈，产率较低，副产物较多，产品难于纯化。可能原因：由于丙烯酰氯反应活性较高，中间体(10)有2个氨基的反应位点，丙烯酰氯能够和哌啶环上氨基以及六元杂环上氨基同时反应，导致反应体系复杂，副产物较多，产物难于纯化，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决上述方法存在的一种或者多种问题。根据本专利技术的一个方面，提供了依鲁替尼合成方法，成方法如下：(a)采用一锅煮法，使用4-卤代二苯醚为起始原料与中间体(14)一锅煮反应得中间体(9)，反应式如下(b)使用中间体(9)在室温酸性条件下反应，中和萃取得中间体(10)，反应式如下(c)中间体(10)与丙烯酸(18)混酐反应生成依鲁替尼，反应式为在一些实施方式中，(a)步骤方法为：4-卤代二苯醚溶解于1，4-二氧六环，加入频呐醇二硼酸酯，醋酸钾；然后，加入催化剂；搅拌下，加热到100℃，反应检测原料消失；然后，加入中间体(14)，保持100℃确认原料消失；然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)，所述催化剂为[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)2Cl2]或者三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]。在一些实施方式中，(a)步骤方法为：四氢呋喃加入金属镁，加入碘作为引发剂，加热到40～60℃，滴加4-卤代二苯醚溶解于四氢呋喃的溶液；加热回流检测原料消失；加入氯化锌，20℃搅拌，然后加入催化剂；搅拌下，加入中间体(14)，20℃反应检测原料14消失；然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)，所述为入催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]，4，5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并(Xantphos)或者1，2-双(二苯基膦乙烷)氯化镍[NiCl2(dppe)2]。在一些实施方式中，(b)步骤方法为：中间体(9)加入三氟乙酸，室温反应确认反应完成；然后，用碱性溶液中和，用CH2Cl2萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体(10)；或者使用如下方法：中间体(9)加入1，4-二氧六环，然后加入4N盐酸，室温搅拌反应确认反应完成；然后用Na2CO3溶液中和后，用CH2Cl2萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体(10)。在一些实施方式中，(c)步骤中混酐为特戊酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、和甲磺酰氯。在一些实施方式中，(c)步骤方法为：特戊酰氯，K2CO3加入到1，4-二氧六环，在10℃将丙烯酸加入到反应液中，搅拌；将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在10℃搅拌检测原料消失；加入水搅拌，使用乙酸乙酯萃取分层；有机相，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼。在一些实施方式中，(c)步骤方法为：对甲基苯磺酰氯，Cs2CO3加入甲基叔丁基醚，在0℃搅拌，将丙烯酸加入到反应液中，搅拌。将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌检测原料消失；加入水洗，分层萃取；有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼。在一些实施方式中，(c)步骤方法为：苯磺酰氯，Cs2CO3加入甲基叔丁基醚，在0℃搅拌，将丙烯酸加入到反应液中，搅拌。将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌检测原料消失；加入水洗，分层萃取；有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼。在一些实施方式中，(c)步骤方法为：甲磺酰氯，Li2CO3加入到乙腈，在50℃搅拌，将丙烯酸加入到反应液中，搅拌；将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在50℃搅拌TLC检测，原料反应完毕；加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次；合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到依鲁替尼。在一些实施方式中，(c)步骤方法为：将苯甲酰氯，NaHCO3加入到二氯甲烷，在0℃将丙烯酸加入到反应液中，搅拌；将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，室温搅拌检测原料消失；加入水搅拌，然后分层；使用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得本文档来自技高网...

【技术保护点】
依鲁替尼合成方法，其特征在于依鲁替尼合成方法如下：(a)采用一锅煮法，使用4‑卤代二苯醚(16)为起始原料反应,与中间体(14)一锅煮反应得中间体(9)，反应式如下(b)使用中间体(9)在室温酸性条件下反应，中和萃取得中间体(10)，反应式如下(c)中间体(10)与丙烯酸(18)的混酐反应生成依鲁替尼，反应式为

【技术特征摘要】
1.依鲁替尼合成方法，其特征在于依鲁替尼合成方法如下：(a)采用一锅煮法，使用4-卤代二苯醚(16)为起始原料反应，与中间体(14)一锅煮反应得中间体(9)，反应式如下所述Pd或Ni类催化剂为：[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或者三(二亚苄基丙酮)二钯、三(二亚苄基丙酮)二钯，4，5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并或者1，2-双(二苯基膦乙烷)氯化镍；(b)使用中间体(9)在室温酸性条件下反应，中和萃取得中间体(10)，反应式如下(c)中间体(10)与丙烯酸(18)的混酐反应生成依鲁替尼，反应式为所述混酐为：特戊酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、或甲磺酰氯。2.据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(a)步骤方法为：4-卤代二苯醚溶解于1，4-二氧六环，加入频呐醇二硼酸酯，醋酸钾；然后，加入催化剂；搅拌下，加热到100℃，反应检测4-卤代二苯醚原料消失；然后，加入中间体(14)，保持100℃，确认中间体(14)消失；然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)，本段所述催化剂为[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或者三(二亚苄基丙酮)二钯。3.据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(a)步骤方法为：四氢呋喃加入金属镁，加入碘作为引发剂，加热到40～60℃，滴加4-卤代二苯醚溶解于四氢呋喃的溶液；加热回流；加入氯化锌，20℃搅拌，然后加入催化剂；搅拌下，加入中间体(14)，20℃反应检测原料中间体(14)消失；然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)，本段所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，4，5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并或者1，2-双(二苯基膦乙烷)氯化镍。4.据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(b)步骤方法为：中间体(9)加入三氟乙酸，室温反应确认反应完成；然后，用碱性溶液中和，用CH2Cl2萃取，有机相合并后，无水硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪健，刘国斌，
申请(专利权)人：安润医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32