作为抗疟剂的嘧啶酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新颖的基于嘧啶酮的杂环化合物，其为寄生虫生长抑制剂，具有以下通式，其中Y为选自三种桥连吗啉的吗啉，L为键或连接基，n＝0或1，并且当n＝0时，则R2为甲基，以及当n＝1时，则R2为氢原子。本发明专利技术也涉及它们的制备方法和它们的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗疟剂的嘧啶酮衍生物
本专利技术涉及嘧啶酮衍生物，并且涉及它们的制备和治疗用途。
技术介绍
疟疾是在世界范围内感染介导的死亡(mortality)的主要原因之一。恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)型寄生虫感染侵袭接近2.25亿人，每年引起超过781000例死亡且主要影响5岁以下的儿童。近年来所观察到的疾病的实质性回归(substantialreturn)是由于若干因素，包括：-载体(vector)，即疟蚊属(anopheles)，其变得对标准廉价杀虫剂具有抗性，-处于风险区的人口增加，及主要地，-恶性疟原虫(造成疾病致死形式的寄生虫)的各种株对常用药物(例如氯喹(chloroquine)和甲氟喹(mefloquine))的抗性。自2001年以来，青蒿素(artemisinin)及其衍生物已被世界卫生组织(WorldHealthOrganization)视为恶性疟原虫介导的非并发性疟疾的治疗选择。然而，已观察到对青蒿素类发生抗性的明显迹象。疟原虫属株(具体地为恶性疟原虫)对大多数抗疟疾药物的抗性的扩展证实了：对开发具有新颖作用模式由此使得交叉抗性的风险能够降低的新颖化合物存在迫切需要。人类激酶是治疗各种病状的有效靶标且已提出恶性疟原虫的激酶组作为开发新颖药物的新颖靶标库，而上位探索这些新颖药物对疟疾的治疗(DoerigandMeijer(2007)ExpertOpin.Ther.Targets11,279-290)。恶性疟原虫的激酶组由64种激酶组成，其中一些与人类激酶同源(Ward等人(2004)BMCGenomics5,79)。遵循该同源方法，一组作用于人类磷脂酰肌醇-3-激酶的CF3-嘧啶酮衍生物已被鉴别为人类红细胞中的寄生虫生长抑制剂。此外，最近已鉴别出了疟原虫磷脂酰肌醇-3-激酶(称为PfPI3K)，并且已证明该激酶与人类磷脂酰肌醇之间存在关系(Vaid等人(2010)Blood115,2500-2507)。PfPI3K介入胞吞作用机制以及介入运输宿主血红蛋白，因此在维持感染的人类红细胞的寄生虫的生长中起重要作用。因此可借此推断出疟原虫激酶PfPI3K可为本专利技术化合物的靶标。人类PI3K在人类细胞的信号传导和运输中起重要作用(Engelman等人(2006)NatureRev.Genetics7,606-619)。PI3K/Akt/mTOR信号传导机制是细胞生命、细胞增殖和蛋白质合成的基本调节器(essentialregulator)。经由包括1A类PI3K(PI3Kα和β)的PI3K/Akt轴的胰岛素信号传导途径对葡萄糖体内稳态(homeostasis)是关键的。胰岛素受体信号传导的下游衰减在2型糖尿病的发生中起重要作用。I类PI3K、PI3Kγ和PI3Kδ的其它同工型参与免疫功能和炎症(Ihle和Povis(2010)CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development13,41-49)。小鼠中PI3Kα或PI3Kβ的抑制导致胚胎死亡(embryoniclethality)(Bi等人(1999)J.Biol.Chem.274,10963-10968；Bi等人(2002)MammGenome13,169-172)。此外，显示PI3Kγ或PI3Kδ缺陷的小鼠表现出免疫功能的缺陷(Okkenhaug等人(2002)Science297,1031-1034)。有关PI3K抑制的潜在且可观察的副作用的概述可参见Cully等人((2006)NatureRev.6,184-192)及Ihle和Powis((2009)Mol.CancerTher.8,1-9)的文章。III类PI3K(即PIK3C3/VPS34)的抑制还可产生不良副作用，例如在感觉神经元中条件化抑制VPS34后小鼠的快速神经元变性(Zhou等人(2010)PNAS107,9424-9429)。总之，在人类中由于PI3K的抑制出现的潜在副作用的可提及的非限制性实例包括与胰岛素信号传导抑制有关的代谢紊乱，伴有血糖升高、胰岛素敏感性降低、糖尿病、大脑功能的失调，伴有诱导精神分裂症(schizophrenia)和帕金森病(Parkinson'sdisease)症状的可能性以及神经变性(neurodegeneration)和免疫抑制。还应当注意的是，在对PI3K/mTOR轴的抑制剂的临床研究期间，已观察到恶心(nausea)、腹泻(diarrhea)、疲劳(tiredness)、呕吐(vomiting)、皮疹(skineruption)和肝损伤(liverdamage)。基于这些观察，显而易见的是，当靶向疟原虫属的脂质激酶组以治疗疟疾时，抑制人类PI3K脂质激酶可具有高度不期望作用且应加以避免。CF3-嘧啶酮衍生物已述于专利申请WO2011/001112和WO2011/001113中，用于制备用于治疗各种癌症的药物以及用于治疗寄生虫疾病例如疟疾。这些化合物被描述为人类PI3K的抑制剂。本专利技术化合物具有以下优点：尽管本专利技术的化合物衍生自人类PI3K(具体为PI3Kα)的抑制剂，但本专利技术化合物并不抑制这类人类激酶，然而仍为寄生虫生长的抑制剂。类似的激酶组存在于所有的疟原虫物种例如恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)、卵形疟原虫(P.ovale)和诺氏疟原虫(P.knowlesi)中。本专利技术化合物由此可用于治疗由上文提及的所有寄生虫诱导的疟疾。此外，在其它寄生虫例如锥虫属(Trypanosoma)(例如布氏锥虫(T.brucei)、克氏锥虫(T.cruzei))和利什曼原虫属(Leishmania)(例如硕大利什曼原虫(L.major)、杜氏利什曼原虫(L.donovani))中发现这些激酶。本专利技术化合物由此可用于治疗昏睡症(sleepingsickness)、查格斯病(Chagasdisease)、各种形式的利什曼原虫病(leishmaniasis)和其它寄生虫感染。其它寄生虫例如血吸虫属(schistosomes)、弓形虫属(toxoplasma)和艾美虫属(Eimeria)也使用激酶进行细胞调节。因此，本专利技术化合物可用于治疗血吸虫病(schistosomiasis)(裂体血吸虫(bilharzia))、弓形虫病(toxoplasmosis)和球虫病(coccidiosis)。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)化合物，其呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式：其中：n表示0或1；Y表示选自以下的桥连的吗啉：L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基和羟基；R1表示：-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、芳基、三氟甲基和(C3-C5)环烷基，-(C3-C6)环烷基，其任选地取代有羟基，-芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式：其中：n表示0或1；Y表示选自以下的桥连的吗啉：L表示连接基‑CH2‑CO‑，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1‑C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1‑C3)烷基和羟基；R1表示：‑直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1‑C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、芳基和三氟甲基，‑(C3‑C6)环烷基，其任选地取代有羟基，‑芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、‑NH2、式‑NH‑CO‑NH‑(C1‑C4)烷基的脲基、吗啉基、式‑SO2‑(C1‑C5)烷基的基团、(C1‑C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：о卤素原子，о羟基或(C1‑C5)烷氧基，о基团‑COR3，其中R3表示选自以下的取代基：杂环烷基和羟基，о基团‑CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，о基团‑NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，о杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子，о杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1‑C3)烷基、羟基和‑NH2；‑杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：о卤素原子，о(C1‑C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，о(C1‑C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3‑C5)环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C1‑C3)烷基、羟基和‑NH2，о基团‑NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、‑CO2‑(C1‑C3)烷基、(C3‑C5)环烷基和直链的或支链的(C1‑C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个羟基，‑吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧原子的杂环，‑杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，所述氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和‑CO2‑(C1‑C4)烷基，‑基团‑NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1‑C5)烷基和(C1‑C5)烷氧基，当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1‑C3)烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.22 FR 12559281.式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式：其中：n表示0或1；Y表示选自以下的桥连的吗啉：L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基和羟基；R1表示：-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、苯基、三氟甲基和(C3-C6)环烷基，-(C3-C6)环烷基，其任选地取代有羟基，-苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：o卤素原子，o基团-COR3，其中R3表示吗啉基，o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，o吗啉基，-咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：o卤素原子，o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基，o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个羟基，-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，-哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，以及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，其中所述基团的氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基，当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。2.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：n表示0或1；Y表示选自以下的桥连的吗啉：L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基和羟基；R1表示：-直链的或支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基和苯基，-(C3-C6)环烷基，-苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：o卤素原子，o基团-COR3，其中R3表示吗啉基，o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，o吗啉基，-咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：o卤素原子，o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基，o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个羟基，-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，-哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，以及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，其中所述基团的氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷氧基，当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。3.权利要求1或2的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：Y表示桥连的吗啉(a)4.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：n表示0或1；Y表示桥连的吗啉(a)L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基；R1表示：-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、苯基、三氟甲基和(C3-C6)环烷基，-(C3-C6)环烷基，其任选地取代有羟基，-苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：o卤素原子，o基团-COR3，其中R3表示吗啉基，o吗啉基，-咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：o卤素原子，o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基，o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个羟基，-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，-哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，以及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，其中所述基团的氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基，-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷氧基，当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。5.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：n表示0或1；Y表示桥连的吗啉(a)L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：(C1-C3)烷基；R1表示：-直链的、支链的、环状的或部分环状的(C1-C5)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基和苯基，-(C3-C6)环烷基，-苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、-NH2、式-NH-CO-NH-(C1-C4)烷基的脲基、吗啉基、式-SO2-(C1-C5)烷基的基团、(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：o卤素原子，o基团-COR3，其中R3表示吗啉基，o吗啉基，-咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：o卤素原子，o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基，o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个羟基，-吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，-哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，以及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，其中所述基团的氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基和乙酰基，-基团-NR6R6’，其中不同的R6和R6’表示(C1-C5)烷氧基，当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。6.权利要求1或2的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：n表示0或1；Y表示桥连的吗啉：(b)和(c)L表示连接基-CH2-CO-，由此羰基官能团与取代基R1连接，或者表示(C1-C2)烷基，所述烷基任选地取代有羟基；R1表示：-直链的或支链的(C1-C5)烷基，其任选地取代有苯基，-苯基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基和(C1-C5)烷氧基，所述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：o基团-CONR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，o基团-NR4R4’，其中R4和R4'如下文所定义，-咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基；R4和R4’，相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)烷基。7.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：连接基L表示-CH2-CO。8.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：n表示1。9.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：n表示0。10.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：R1表示咪唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和1,2,4-噁二唑基，以及1H-吲唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[1,2,5]噻二唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述基团任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：o卤素原子，o(C1-C3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子，o(C1-C5)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、(C3-C5)环烷基，o基团-NR5R5’，其中R5和R5'，相同或不同，独立地表示选自以下的取代基：氢原子、-CO2-(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基和直链的或支链的(C1-C3)烷基，所述烷基任选地取代有一个羟基。11.权利要求1的式(I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：R1表示哌啶基、吗啉基和四氢吡喃基，以及8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，其中所述基团的氮原子任选地取代有选自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和-CO2-(C1-C4)烷基。12.权利要求1的化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于它们选自：1(8S)-9-(2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮3(8S)-9-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮4(8S)-9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮5(8S)-9-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮6(8S)-9-[2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮81-[2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(S)-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮92-(S)-甲基-1-[2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮10(8S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮11(S)-1-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮12(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-(2-(吡啶-3-基)乙基)-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮132-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮14(8S)-9-{2-[6-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-基]-2-氧代乙基}-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮15(8S)-9-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮162-甲基-1-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮172-甲基-1-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮182-甲基-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮19(8S)-9-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮20(8S)-9-[2-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮212-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-1-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮22(8S)-9-[2-(6-环丙基氨基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮231-乙基-3-{4-[2-((S)-8-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-6-氧代-2-三氟甲基-3,4-二氢-2H,6H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲241-乙基-3-{4-[2-((S)-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-5-氧代-2-三氟甲基-2,3-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基)乙基]苯基}脲25(8S)-9-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮262-甲基-1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮27(8S)-9-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮281-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮29(8S)-9-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮301-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮31(8S)-9-[2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮321-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-甲基-7-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-2-((S)-三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮33(8S)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-9-[2-氧代-2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)乙基]-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮34(8S)-9-(2-{6-[(2-羟基乙基)甲基氨基]吡啶-3-基}-2-氧代乙基)-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮35(8S)-9-[2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮36(8S)-9-[2-(6-氨基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮37(S)-9-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮38(8S)-9-[2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮39(8S)-9-[2-(4-甲基噁唑-5-基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮40(S)-9-[2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]戊-5-基-8-三氟甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·埃尔阿马德，B·菲洛彻罗姆，A·甘茨霍姆，G·马齐尼亚克，N·马泽特，B·罗南，B·维韦特，V·泽尔，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR