一种非布司他固体分散体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药制剂领域，具体公开了一种非布司他固体分散体制剂及其制备方法。本发明专利技术所述非布司他固体分散体制剂包括非布司他、聚维酮、特定的润滑剂以及特定的崩解剂和稀释剂。本发明专利技术制剂的溶出效果、生物利用度和稳定性，利于非布司他固体分散体制剂的工业化生产。

A non dispersible solid dispersion preparation and preparation method thereof

The invention relates to the field of pharmaceutical preparations, in particular to a non dispersible solid dispersion preparation and a preparation method thereof. The non dispersible solid preparations of the invention include non - Bu - Shi, povidone, specific lubricants, and specific disintegrating agents and diluents. The dissolution effect, bioavailability and stability of the preparation of the invention are beneficial to the industrialized production of the non dispersible solid dispersion preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他固体分散体制剂及其制备方法
本专利技术涉及医药制剂领域，具体涉及一种非布司他固体分散体制剂及其制备方法。
技术介绍
非布司他首先由日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。痛风是由于晶体尿酸在关节沉积并引起炎症反应所致。治疗的目标是将血清尿酸水平降低到6mg/dL以下，目前的标准治疗药物是别嘌呤醇(allopurinol)，属于黄嘌呤氧化酶抑制剂。痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的减少尿酸的生成。40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，在别嘌呤醇（及活性代谢产物oxypurinol）与XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。非布司他为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。而非布司他在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布司他对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布司他与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。非布司他抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L,而别嘌醇的相应IC50分别为1700、380和1100nmol/L。动物研究显示，非布司他能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服非布司他和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；非布司他以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，非布司他和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。非布司他口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种非布司他固体分散体制剂及其制备方法，本专利技术提供如下技术方案：一种非布司他固体分散体颗粒剂，包括非布司他、聚维酮和润滑剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。在本专利技术的一些实施方式中，所述润滑剂可进一步选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种；更进一步地，所述润滑剂可选自：十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁两种；十二烷基硫酸钠和滑石粉两种；二氧化硅和硬脂酸镁两种；或十二烷基硫酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁三种。其中，对于多种润滑剂之间的比例不做限定，但在本专利技术的一些实施方式中，十二烷基硫酸钠与硬脂酸镁、二氧化硅之间的比例为1:1:4，十二烷基硫酸钠与滑石粉之间的比例为1:2。在本专利技术的一些实施方式中，以重量份计，所述所有剂型包括5-20份非布司他、２0-2０0份聚维酮和2-6份润滑剂；所述重量份可以采用任何常规的重量单位以具体形式表示，如微克、毫克、克、千克、两、斤、公斤等，例如，所述颗粒剂以mg为重量份的具体表现形式，包括５-20mg非布司他、２0-2０0mg聚维酮和2-6mg润滑剂。在本专利技术的一些实施方式中，所述聚维酮进一步地选自聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90。在本专利技术的一些实施方式中，所述颗粒剂的组成进一步的可按照如下方式：本专利技术所述颗粒剂装填胶囊壳即为胶囊制剂，因此本专利技术还提供了一种非布司他固体分散体胶囊，包括本专利技术所述颗粒剂和胶囊壳。本专利技术还提供了所述颗粒剂的制备方法，将非布司他、聚维酮和部分润滑剂混匀通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加剩余润滑剂获得所述颗粒剂；或将非布司他和聚维酮溶于有机溶剂中，通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，添加润滑剂后获得所述颗粒剂；其中，在通过熔体挤出法制备时，所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分，而且还指多种润滑剂时的某一种润滑剂，优选以含二氧化硅的多种润滑剂通过熔体挤出法制备，以二氧化硅为所述部分润滑剂。此外，本专利技术还提供一种非布司他固体分散体片剂，包括非布司他、聚维酮、润滑剂、崩解剂和稀释剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上；所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以上。在本专利技术的一些实施方式中，所述聚维酮进一步地选自聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90。在本专利技术的一些实施方式中，所述片剂的组成进一步的可按照如下方式：方式一：组分重量份非布司他5０聚维酮K30150微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2方式二：组分重量份非布司他20聚维酮K30100微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2方式三：组分重量份非布司他30聚维酮K30100微晶纤维素10250交联羧甲基纤维素钠20十二烷基硫酸钠10二氧化硅2本专利技术还提供了所述片剂的制备方法，将非布司他和聚维酮溶于有机溶剂中，并通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，然后加入润滑剂、崩解剂和稀释剂混合压片，获得所述片剂；或将非布司他、聚维酮和部分润滑剂混合通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加崩解剂、稀释剂以及剩余润滑剂混合压片，获得所述片剂；其中，在通过熔体挤出法制备时，所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分，而且还指多种润滑剂时的某一种润滑剂，优选以含二氧化硅的多种润滑剂通过熔体挤出法制备，以二氧化硅为所述部分润滑剂。具体实施方式本专利技术公开了一种非布司他固体分散体制剂及其制备方法，方法如下：1、熔体挤出法取处方量的非布司他与聚维酮，加入部分润滑剂，混匀，置双螺杆挤出机中挤出该混合物，挤出过程中，对挤出筒施加真空对熔体经行脱气，穿过两个对转砑光滚筒，将该挤出物砑光，随后对研磨前冷却，获得固体分散体。2、喷雾干燥法将处方量的非布司他、聚维酮，溶于有机溶剂中(丙酮：甲醇v/v＝1:1-2、)，喷雾干燥，进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非布司他固体分散体颗粒剂，其特征在于，包括非布司他、聚维酮和润滑剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷 基硫酸钠中的一种或两种以上。

【技术特征摘要】
1.一种非布司他固体分散体颗粒剂，其特征在于，包括非布司他、聚维酮和润滑剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。2.根据权利要求1所述颗粒剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种。3.根据权利要求1所述颗粒剂，其特征在于，以重量份计，包括5-20份非布司他、20-200份聚维酮和2-6份润滑剂。4.权利要求1所述颗粒剂的制备方法，其特征在于，将非布司他、聚维酮和部分润滑剂混匀通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加剩余润滑剂获得所述颗粒剂；或将非布司他和聚维酮溶于有机溶剂中，通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，添加润滑剂后获得所述颗粒剂；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，以重量份计，各原料重量份为5-20份非布司他、20-200份聚维酮和2-6份润滑剂。6.一种非布司他固体分散体胶囊，其特征在于，包括权利要求1-3任意一项所述颗粒剂和胶囊壳。7.一种非布司他固体分散体片剂，其特征在于，包括非布司他、聚维酮、润滑剂、崩解剂和稀释剂；所述润滑剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧泽桂，
申请(专利权)人：佛山市腾瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44