固体制剂制造技术

本发明专利技术提供了崩解性能和储藏稳定性出色的固体制剂。本发明专利技术涉及固体制剂，其含有：(1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈(化合物(A))或其盐，(2)糖，和(3)硬脂基富马酸钠。此外，本发明专利技术涉及固体制剂，其在裸片部分中含有：(1)化合物(A)或其盐，(2)糖类，和(3)硬脂酸或滑石。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固体制剂
本专利技术涉及固体制剂，其含有：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈(在本说明书中有时简写为“化合物(A)”)或其盐等等。专利技术背景化合物(A)是下式所代表的化合物∶据报道，化合物(A)或其盐可以作为二肽基肽酶(DPP-IV)的抑制剂，二肽基肽酶是分解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的酶，而胰高血糖素样肽-1是增加胰岛素分泌的激素(专利文献1)。此外，还报道了给药方法，所述方法包括：每周一次给予患者1-250mg化合物(A)或其盐(专利文献2、3)、化合物(A)的多晶型体(专利文献4、5)和化合物(A)的制剂(专利文献6、7)。考虑到自我给药的容易程度，建议口服给予化合物(A)和其盐，符合要求的是片剂，尤其是每周给予一次的片剂剂型。期望每周一次的剂型能够提高患者的药物依从性，然而，与每天一次的剂型相比较，这需要为患者提供高剂量的化合物(A)或其盐。由于含有高剂量的化合物(A)或其盐的固体制剂的尺寸增大，反而可能降低患者的药物依从性，尤其是对于婴儿和吞咽困难的老年患者而言。文献列表专利文献专利文献1∶US2005/0261271专利文献2∶US2007/0060530专利文献3∶US2008/0287476专利文献4∶US2008/0227798专利文献5∶US2008/0280931专利文献6∶WO2008/114800专利文献7:WO2011/013639专利技术概述因此，需要发展含有高含量化合物(A)或其盐的压缩型固体制剂作为药用产品，同时使患者的药物顺应性提高。本专利技术人对含有高含量的化合物(A)或其盐的压缩型固体制剂进行了各种研究，并且发现，这种制剂的崩解性差，而且储存稳定性降低(在高湿度下储存之后，出现溶解延迟和崩解延迟现象)。这种崩解性差和储存稳定性降低，使得固体制剂在胃中的崩解性能和溶解性能降低、活性成份在体内的吸收量降低，并且使效能降低。因此，本专利技术的目的是，提供含有高含量的化合物(A)或其盐的压缩型固体制剂，这种固体制剂没有崩解性差和储存稳定性降低的现象。为了解决上述问题，本专利技术人进行了深入研究，通过使用糖和硬脂基富马酸钠，成功地使含有高含量的化合物(A)或其盐的固体制剂小型化，并且进一步发现，可以提供崩解性能和储存稳定性出色的固体制剂，由此完成本专利技术。相应地，本专利技术涉及下列内容。[1]固体制剂，其含有(1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，(2)糖类，和(3)硬脂基富马酸钠(sodiumstearylfumarate)(在下文中，有时缩写为本专利技术的固体制剂)。[2]上述[1]的固体制剂，其中所述糖类是甘露醇。[3]上述[1]或[2]的固体制剂，其中2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐的含量是50-60重量％。[4]上述[1]、[2]或[3]的固体制剂，进一步含有结晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和羟丙基纤维素。[5]固体制剂，其在裸片部分中含有(1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，(2)糖类，和(3)硬脂酸或滑石(talc)(在下文中，有时缩写为本专利技术的固体制剂P)。[6]上述[5]的固体制剂，其中所述糖类是甘露醇。[7]上述[5]或[6]的固体制剂，其中2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐的含量是50-60重量％。专利技术效果按照本专利技术，可以提供含有高含量(50-60重量％)的化合物(A)或其盐作为活性成份的固体制剂，这种固体制剂具有出色的崩解性能和储存稳定性。即使长期(例如，2周)处于高温(例如，60℃)、高湿度(例如，75％RH)条件下，本专利技术的固体制剂和本专利技术的固体制剂P的活性成份具有出色的溶出性能。此外，即使长期(例如，2周)在高温(例如，60℃)、高湿度(例如，75％RH)下储存，本专利技术的固体制剂和本专利技术的固体制剂P也具有出色的崩解性能。专利技术详述下面详细说明本专利技术。可以利用已知的方法制备化合物(A)或其盐，例如，WO2007/035629描述的方法或与其类似的方法。化合物(A)的盐的实例包括：药理学可接受的盐，例如，与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。与无机酸形成的盐的优选实例包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成盐的优选实例包括与下列有机酸形成的盐：苯甲酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。化合物(A)的盐的优选实例包括：与三氟乙酸、琥珀酸、盐酸等等所形成的盐。这些当中，优选化合物(A)的琥珀酸盐，更优选化合物(A)的单琥珀酸盐。对于化合物(A)或其盐，优选化合物(A)的琥珀酸盐。化合物(A)可以是溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物(例如，非水合物)。可以用同位素(例如，3H、14C、35S、125I)标记化合物(A)。此外，化合物(A)还包括氘转化的化合物(其中1H转变为2H(D))。在本专利技术的固体制剂和本专利技术的固体制剂P中，化合物(A)或其盐的含量是50-60重量％，更优选52-56重量％，以化合物(A)(游离态)计。本专利技术的固体制剂和本专利技术的固体制剂P含有糖类。在本专利技术中所使用的糖类的实例包括糖醇和糖。糖醇的实例包括：甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇等等，优选甘露醇。糖的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等等，优选乳糖。对于本专利技术的固体制剂和本专利技术的固体制剂P中的糖类，优选糖醇，尤其优选甘露醇。在本专利技术的固体制剂和本专利技术的固体制剂P中，糖类的含量通常是1-30重量％，优选2-20重量％，更优选3-10重量％。本专利技术的固体制剂含有硬脂基富马酸钠。在本专利技术的固体制剂中，硬脂基富马酸钠的含量通常是0.3-7重量％，优选0.5-5重量％，更优选1.0-3.0重量％。优选，本专利技术的固体制剂是在裸片部分中含有下列物质的固体制剂：(1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，(2)糖类，和(3)硬脂基富马酸钠。更优选，本专利技术的固体制剂是在裸片部分中含有下列物质的固体制剂：(1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，(2)甘露醇，和(3)硬脂基富马酸钠。在本说明书中，裸片(素片)是指如下获得的片剂：向化合物(A)或其盐中加入添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等等，将它们混合，并压缩该混合物。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体制剂，其含有(1)2‑[[6‑[(3R)‑3‑氨基‑1‑哌啶基]‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基]‑4‑氟代苄腈或其盐，(2)糖类，和(3)硬脂基富马酸钠。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.05 JP 2012-1283601.固体制剂，其在裸片部分中含有：(1)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐，(2)糖类，所述糖类是甘露醇，所述糖类在固体制剂中的含量是3-10重量％，(3)硬脂基富马酸钠，其在固体制剂中的含量是1.0-3.0重量％，(4)结晶纤维素，其在固体制剂中的含量是1-30重量％，(5)交联羧甲纤维素钠，其在固体制剂中的含量是1-30重量％，和(6)羟丙基纤维素，其在固体制剂中的含量是0.5-15重量％，其中，2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐在固体制剂中的含量是52-56重量％，以2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代...

【专利技术属性】
技术研发人员：原田麻衣子，山根育郎，御前雅文，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP