固体制剂制造技术

一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和（除胰岛素增敏剂之外的）活性成分在其中均匀分散的相，并且硬度为１００－４００Ｎ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包含胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的固体制剂，该固体制剂用作糖尿病等的治疗药物。
技术介绍
以下是有关含有胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮等和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的制剂的报道1)一种药剂，其含有胰岛素增敏剂和至少一种下述物质α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、抑制素化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特化合物、LDL异化增强剂和血管紧张素转化酶抑制剂(EP749751A)。2)一种药物组合物，其含有胰岛素增敏剂、双胍抗高血糖剂和药学上可接受的载体(WO98/57634、US2002/0004515A)。3)一种药物组合物，其含有噻唑烷二酮、盐酸二甲双胍和药学上可接受的载体，其中噻唑烷二酮配制在盐酸二甲双胍的表面上(WO01/35940)。4)一种药物组合物，其含有噻唑烷二酮、盐酸二甲双胍和药学上可接受的载体，其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍分别分散于其各自的药学上可接受的载体中(WO01/35941)。5)一种核制剂，其包含(a)含有作为活性成分的盐酸匹格列酮或其药学上可接受的盐的第一层，和(b)含有作为活性成分的双胍的核，其中至少一部分核被所述第一层所包裹(WO01/82875)。6)治疗糖尿病的组合物，其含有胰岛素增敏剂和抗糖尿病剂(USP6153632，WO02/04024)。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种包含胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的固体制剂，该固体制剂用作糖尿病等的治疗药物，并且其具有优异的制剂特性例如胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的含量均匀性及溶出性、制剂硬度等。本专利技术人已经发现在生产含有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的固体制剂时，均匀地分散上述两种组分，就可以获得一种在胰岛素增敏剂的含量均匀性和制剂硬度方面优异的固体制剂。基于该发现，本专利技术人作了进一步研究，结果完成了本专利技术。换句话说，本专利技术涉及1)一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，并且硬度为100-400N；上述1)的固体制剂，其中活性成分是双胍；上述2)的固体制剂，其中的双胍是盐酸二甲双胍；4)一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，所述活性成分的平均粒径与所述胰岛素增敏剂的平均粒径的比值为0.5-15；上述4)的固体制剂，其中活性成分是双胍；上述5)的固体制剂，其中的双胍是盐酸二甲双胍；7)一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，并且胰岛素增敏剂含量的变异系数不大于6％；上述7)的固体制剂，其中活性成分是双胍；上述8)的固体制剂，其中的双胍是盐酸二甲双胍；10)一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，并且在根据桨式法，在37℃、50rpm下，使用盐酸-氯化钾缓冲液(pH2.0)作为测试溶液进行的溶出试验中第30分钟时，其溶出不小于70％的胰岛素增敏剂；上述10)的固体制剂，其中活性成分是双胍；上述11)的固体制剂，其中的双胍是盐酸二甲双胍；13)一种固体制剂，其具有盐酸匹格列酮和盐酸二甲双胍在其中均匀分散的相，所述盐酸二甲双胍的平均粒径与所述盐酸匹格列酮的平均粒径的比值为0.5-15；上述13)的固体制剂，其被薄膜包衣；诸如此类。用于本专利技术的胰岛素增敏剂可以是任何药剂，只要其能恢复受损的胰岛素受体功能和改善胰岛素耐受性。对于胰岛素增敏剂的具体例子，可以提及的是下述化合物及其盐5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名匹格列酮)；5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名罗西格列酮)；5-[[6-(2-氟苄氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名那托格列酮(netoglitazone))；5-(2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺(KRP-297)；4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苄基]异噁唑烷-3，5-二酮(JTT-501)；FK-614；Tesaglitazar(AZ-242)；Ragaglitazar(NN-622)；BMS-298585；ONO-5816；CS-011；BM-13-1258；LM-4156；MBX-102；LY-519818；MX-6054；LY-510929；和(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸。对于上述化合物的盐，可以提及药学上可接受的盐，例如与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。对于与无机碱形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如钙、镁等)、铝、铵等形成的盐。对于与有机碱形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N-二苄基乙二胺等形成的盐。对于与无机酸形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。对于与有机酸形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。对于与碱性氨基酸形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，对于与酸性氨基酸形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。优选地，所述胰岛素增敏剂是盐酸匹格列酮、马来酸罗西格列酮等，并特别优选是盐酸匹格列酮。在本专利技术中，两种或多种胰岛素增敏剂可以以合适的比例使用。胰岛素增敏剂的平均粒径优选为1-100μm，更优选为1-70μm。特别是，当胰岛素增敏剂是盐酸匹格列酮时，盐酸匹格列酮的平均粒径优选为1-25μm，更优选为2-21μm。特别是，当使用平均粒径为2-10μm的盐酸匹格列酮时，可以获得盐酸匹格列酮的溶出性优异的固体制剂。上述优选的平均粒径适用于胰岛素增敏剂，其用作生产本专利技术固体制剂的原料(包括在固体制剂生产过程中，经粉碎获得的粉状产物、经与赋形剂一起粉碎获得的混合粉状产物等)。换句话说，在本专利技术固体制剂的生产过程中，或生产之后固体制剂的保存过程中，由于胰岛素增敏剂等的凝聚作用，胰岛素增敏剂的平均粒径可能已经发生了改变。在本说明书中，平均粒径是指将粗颗粒从占50％重量分布或数量分布的细颗粒中分开的粒径。平均粒径例如可以使用已知的测定设备如激光衍射粒度分布装置(HELOS&RODOS(商品名，由SYMPATEC GmbH制造))等进行测定。对于具有上述所需平均粒径的胰岛素增敏剂，例如可以使用市场上可买到的产品。此外，具有所需平均粒径的胰岛素增敏剂还可以通过下述方法生产将具有大平均粒径的胰岛素增敏剂与必要的赋形剂如微晶纤维素等一起粉碎。这里，根据已知的方法例如使用切碎机、锤磨机、喷磨机等进行粉碎。特别地，当使用具有弱结合力和比较大的平均粒径的胰岛素增敏剂生产固体制剂时，可以设计使用大量的添加剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，并且硬度为100-400N。2.权利要求1的固体制剂，其中活性成分是双胍。3.权利要求2的固体制剂，其中的双胍是盐酸二甲双胍。4.一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，所述活性成分的平均粒径与所述胰岛素增敏剂的平均粒径的比值为0.5-15。5.权利要求4的固体制剂，其中活性成分是双胍。6.权利要求5的固体制剂，其中的双胍是盐酸二甲双胍。7.一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，并且胰岛素增敏剂含量的变异系数不大于6％。8.权利要求7的固...

【专利技术属性】
技术研发人员：小池正彦，小山博义，滨口直，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：