一种鼻用疫苗组合物粉体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种鼻用疫苗组合物粉体制剂及其制备方法。所述的鼻用疫苗组合物粉体制剂包括如下原料组分：（1）0.05%～5%抗原；（2）0.3～45%油相；（3）0.3～45%表面活性剂；（4）2～20%黏膜黏附剂；和（5）4～40%冻干赋形剂；所述百分比为各成分占原料总量的质量百分比。所述制备方法包括如下步骤：（1）将油相和表面活性剂混合，搅拌并加入水，得佐剂；（2）将步骤（1）制得的佐剂与抗原混合后，冷冻干燥得粉末，即得。本发明专利技术的鼻用疫苗组合物粉体制剂为经鼻黏膜免疫，其制备方法简单，稳定性高，实际应用过程中操作便捷，能大幅提高接种率，具有非常好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种鼻用疫苗组合物粉体制剂及其制备方法
本专利技术属于药剂领域，具体涉及一种鼻用疫苗组合物粉体制剂及其制备方法。
技术介绍
疫苗是预防和治疗病毒感染类疾病最为经济有效的手段。以流感疫苗为例，在发达国家，如果流感疫苗的抗原和正在流行的流感病毒匹配良好，就能够保护70-90%的健康成人免于出现临床疾病。目前，国内主要的免疫手段仍然是传统的注射接种，但是肌肉注射的给药方式存在诸多缺陷，包括注射接种不便、明显的疼痛感（尤其对于婴幼儿和儿童）、注射可能存在的不安全因素等。口服流感疫苗需克服胃肠道的酸性环境，将敏感的抗原蛋白完整递送至胃肠道黏膜上的微褶细胞（M细胞）。由于胃肠道环境的不适宜及流感抗原蛋白的不稳定性，口服流感疫苗的研究鲜有突破。鼻喷雾流感疫苗的出现改善了肌注免疫因疼痛感造成的患者顺应性差，并且避免了肌肉注射可能引起的血液感染或疾病传播风险。但鼻喷雾剂中的药物仍以液体形式存在，需低温保存和运输，稳定性不够高。专利文献CN1562364A公开了一种含脂肪乳佐剂的鼻用流感疫苗，制剂制备过程需要经历高速搅拌和纳米对撞过程，即通过高速搅拌，混匀流感全病毒悬液与纳米化脂肪乳悬液；通过纳米对撞，使流感病毒脂肪乳混合液裂解为10-12nm微粒。整个制备过程控制难度高，且易导致抗原效价降低。专利文献CN101405027A公开了一种包含流感病毒重构包膜的流感病毒颗粒组合物，而无单独添加的佐剂，用于经鼻免疫；其制备工艺复杂，难以应用于大生产。因此，为了提高免疫制剂给药的便捷性、给药途径的安全性、提高免疫制剂的稳定性，减少医疗支出，本领域目前迫切需要发展新型的鼻用疫苗制剂。专利
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有的鼻用疫苗制剂制备繁琐、稳定性差的缺陷，而提供一种新型的鼻用疫苗组合物粉体制剂。其适用于不同年龄人群及动物的免疫接种，提高免疫系统的黏膜应答和系统应答，改善接种者的顺应性。本专利技术的鼻用疫苗组合物粉体制剂，其制备过程不需高压均质或纳米裂解，简化了生产步骤，生产过程中抗原性质保持稳定。本专利技术提供的技术方案之一是：一种鼻用疫苗组合物粉体制剂，其包括如下原料组分：（1）0.05%～5%抗原；（2）0.3～45%油相；（3）0.3～45%表面活性剂；（4）2～20%黏膜黏附剂；和（5）4～40%冻干赋形剂；所述百分比为各成分占原料总量的质量百分比。较佳地，所述的鼻用疫苗组合物粉体制剂包括如下原料组分：（1）0.15%～4%抗原；（2）4～40%油相；（3）4～40%表面活性剂；（4）4～16%黏膜黏附剂；和（5）8～36%冻干赋形剂；所述百分比为各成分占原料总量的质量百分比。更佳地，所述的鼻用疫苗组合物粉体制剂包括如下原料组分：（1）0.25%～3%抗原；（2）20～30%油相；（3）20～30%表面活性剂；（4）10～15%黏膜黏附剂；和（5）25～32%冻干赋形剂；所述百分比为各成分占原料总量的质量百分比。本专利技术中，所述抗原可以为本领域常规所述的各类抗原。从抗原的种类而言，所述抗原可以包括但不局限于流感病毒抗原、SARS病毒抗原、麻疹病毒抗原、人乳头瘤状病毒抗原、乙型肝炎病毒抗原、狂犬病毒抗原以及脊髓灰质炎病毒抗原，更优选流感病毒抗原、乙型肝炎病毒抗原和破伤风病毒抗原中的任一种；所述的流感病毒抗原包括季节性流感病毒抗原和大流行性流感病毒抗原（如流感病毒抗原H1、H2、H3、H5、H7、H9、B亚型以及HA、NA、M1、M2亚单位抗原等）。从抗原的来源而言，所述抗原可以包含一种或多种不同来源，即抗原可源自一种或多种不同的病原体或不同的病原体血清型。从抗原的存在形式和制备方法而言，所述抗原可以为灭活疫苗、减活疫苗、裂解疫苗、DNA疫苗、重组疫苗、亚单位疫苗和多肽蛋白疫苗中的一种或多种。本专利技术中，所述油相为本领域常规所述油相，较佳地，所述油相选自角鲨烯、角鲨烷、中链甘油三酸酯、鱼油、橄榄油和大豆油中的一种或多种，更优选角鲨烯、角鲨烷和中链甘油三酸酯中的一种或多种。本专利技术中，所述表面活性剂为本领域常规所述表面活性剂，较佳地，所述表面活性剂选自吐温、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（SolutolHS15）、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（SolutolHS15）和磷脂的混合物，以及吐温与磷脂的混合物中的一种或多种。所述磷脂为本领域常规，优选可药用的天然磷脂或合成磷脂，或磷脂的衍生物，更优选自大豆磷脂、卵磷脂、蛋黄卵磷脂和氢化大豆磷脂中的一种或多种。本专利技术中，所述黏膜黏附剂为本领域常规所述黏膜黏附剂，较佳地，所述黏膜黏附剂选自壳聚糖、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆和羟丙甲纤维素中的一种或多种。本专利技术中，所述冻干赋形剂为本领域常规所述冻干赋形剂，较佳地，所述冻干赋形剂选自乳糖、蔗糖、海藻糖、菊糖、右旋糖酐、葡聚糖、氨基酸、甘露醇和山梨醇中的一种或多种，更优选海藻糖、乳糖、菊糖和甘露醇中的一种或多种。所述氨基酸为本领域常规所述的各类氨基酸，如精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸等。本专利技术中，较佳地，所述的原料还包括不超过8%（优选2～5%）的缓冲剂，所述百分比为缓冲剂占原料总量的质量百分比。所述的缓冲剂较佳地选自磷酸盐、4-羟乙基哌嗪乙磺酸（HEPES）、醋酸盐和枸橼酸中的一种或多种。本专利技术中，较佳地，所述的原料还包括不超过60%（优选5～30%）的载体，所述百分比为载体占原料总量的质量百分比。所述载体较佳为羧甲基纤维素钠和乳糖的混合物，更优选质量比为1∶50的羧甲基纤维素钠和乳糖的混合物。本专利技术提供的技术方案之二是：前述鼻用疫苗组合物粉体制剂的制备方法。本专利技术的鼻用疫苗组合物粉体制剂的制备方法同本领域常规，其只需要将抗原（如流感病毒抗原原液）与油相和表面活性剂混合冻干后，再与粘膜粘附剂和冻干赋形剂混合均匀即可。按照本领域常规，一般会将最后混合均匀所得的终产品灌装于本领域常规的给药装置中，作为鼻用干粉吸入剂备用。较佳地，所述的鼻用疫苗组合物粉体制剂的制备方法包括如下步骤：（1）将油相和表面活性剂混合，搅拌并加入水，得佐剂；所述水的加入量以能均匀乳化油相和表面活性剂为准；（2）将步骤（1）制得的佐剂与抗原混合后，冷冻干燥得粉末，即得。其中，所述油相、表面活性剂和抗原的用量如前所述。在本专利技术中，在步骤（2）之后较佳地还包括步骤（3）：将步骤（2）所得的粉末过筛，然后分装保存。优选地，本专利技术中，在步骤（1）之前还包括步骤（a），且步骤（3）替换为步骤（3’）；所述的步骤（a）为：将羧甲基纤维素钠溶于水制得粘合剂，再将乳糖加入所述粘合剂中，混合均匀，制粒、整粒并烘干，得载体，其中，所述水的量以能溶解所述的羧甲基纤维素钠为准；所述的步骤（3’）为：将步骤（2）所得的粉末与步骤（a）制得的载体混合均匀，即得。本专利技术更优选在步骤（3’）之后将步骤（3’）中混合均匀所得产物过筛，然后分装保存。本专利技术中，所述的过筛较佳地为过100～400目筛。本专利技术中，步骤（1）所述搅拌为本领域常规所述的搅拌；步骤（2）所述冷冻干燥为本领域常规所述；步骤（a）中所述制粒、整粒和烘干为本领域常规操作。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的鼻用疫苗组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鼻用疫苗组合物粉体制剂，其特征在于，其包括如下原料组分：（1）0.05%～5%抗原；（2）0.3～45%油相；（3）0.3～45%表面活性剂；（4）2～20%黏膜黏附剂；和（5）4～40%冻干赋形剂；所述百分比为各成分占原料总量的质量百分比。

【技术特征摘要】
1.一种鼻用疫苗组合物粉体制剂，其特征在于，其包括如下原料组分：(1)0.05％～5％抗原；(2)0.3～45％油相；所述油相选自角鲨烯、角鲨烷和中链甘油三酸酯中的一种或多种；(3)0.3～45％表面活性剂；所述表面活性剂为磷脂；所述磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、蛋黄卵磷脂和氢化大豆磷脂中的一种或多种；(4)2～20％黏膜黏附剂；和(5)4～40％冻干赋形剂；所述冻干赋形剂选自海藻糖、乳糖、菊糖和甘露醇中的一种或多种；所述百分比为各成分占原料总量的质量百分比。2.如权利要求1所述的鼻用疫苗组合物粉体制剂，其特征在于，所述抗原选自流感病毒抗原、乙型肝炎病毒抗原和破伤风病毒抗原中的任一种。3.如权利要求1所述的鼻用疫苗组合物粉体制剂，其特征在于，所述黏膜黏附剂选自壳聚糖、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆和羟丙甲纤维素中的一种或多种。4.如权利要求1所述的鼻用疫苗组合物粉体制剂，其特征在于，所述的原料还包括不超过8％的缓冲剂，所述百分比为缓冲剂占原料总量的质量百分比；所述的缓冲剂选自磷酸盐、4-羟乙基哌嗪乙磺酸和枸橼酸中的一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：金方，蔡伟惠，王颖，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31