厄洛替尼及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了厄洛替尼及其衍生物的制备方法。所述制备方法是将化合物Ⅱ(当R2=H,化合物Ⅱ=6,7-（2-甲氧基-乙氧基）-喹啉-4-胺)与化合物Ⅲ（当R1=SiMe, R3=I,化合物Ⅲ=3-三甲基硅乙炔基-碘化苯）在有机溶剂中，在碱和单质铜和/或铜盐的作用下进行偶联反应得到所述厄洛替尼及其衍生物。本发明专利技术以单质铜和/或铜盐或钯试剂作为催化反应的基础，通过中间体化合物Ⅱ与化合物Ⅲ制备N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐（厄洛替尼，Ⅰ）及其衍生物，本发明专利技术的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了。所述制备方法是将化合物Ⅱ(当R2=H,化合物Ⅱ=6,7-（2-甲氧基-乙氧基）-喹啉-4-胺)与化合物Ⅲ（当R1=SiMe,?R3=I,化合物Ⅲ=3-三甲基硅乙炔基-碘化苯）在有机溶剂中，在碱和单质铜和/或铜盐的作用下进行偶联反应得到所述厄洛替尼及其衍生物。本专利技术以单质铜和/或铜盐或钯试剂作为催化反应的基础，通过中间体化合物Ⅱ与化合物Ⅲ制备N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐（厄洛替尼，Ⅰ）及其衍生物，本专利技术的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。【专利说明】
本专利技术属于药物化合物制备
，具体涉及一种原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产的。
技术介绍
厄洛替尼(Erlotinib, Tarceva, 0S1-774)是一种喹唑啉衍生物，即化合物I的盐酸盐，是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶域选择性抑制剂(TKI)。表皮生长因子受体的过度表达存在于人类某些类型的癌细胞中，例如肺癌和乳腺癌。这导致了抗凋亡的信号级联Ras的不适当的激活，最终导致细胞增殖失控。厄洛替尼通过抑制三磷酸腺苷(ATP)与HER1/EGFR的结合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导，表皮生长因子受体酪氨酸激酶活化的Ras信号转导级联功能被抑制，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移，降低肿瘤细胞黏附能力，促进肿瘤细胞凋亡，增强对化疗的敏感度，从而延长肿瘤患者生存期。【权利要求】1.一种，其特征在于将化合物II与化合物III置于有机溶剂中，在碱和单质铜和/或铜盐的作用下进行偶联反应得到所述厄洛替尼及其衍生物I f, 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述化合物III的用量为化合物II摩尔质量的0.5~5倍。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为1，4-二氧六环、N, N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯、甲苯中的一种或多种；所述有机溶剂与化合物II的体积质量比为5~50ml/g。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述铜盐为一价铜盐和/或二价铜盐；所述单质铜和/或铜盐的用量为化合物II摩尔质量的0.05^10倍；所述碱为K2C03、Na2C03、K0H、Na0H、Cs2C03、K3P04中的一种或多种；所述碱的用量为化合物II摩尔质量的I~50倍。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述偶联反应是在L-脯胺酸、N，N’ - 二甲基乙二胺、1，10-菲罗啉中的一种或多种有机配体存在下，在4(T220°C的温度下进行反应至检测反应完成为止；所述有机配体的用量为化合物II摩尔质量的0.05飞倍。【文档编号】C07D239/94GK103980208SQ201410212939【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月20日 优先权日:2014年5月20日 【专利技术者】王喆, 应律, 何成江 申请人:云南现代民族药工程技术研究中心, 上海长森药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种厄洛替尼及其衍生物的制备方法，其特征在于将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ置于有机溶剂中，在碱和单质铜和/或铜盐的作用下进行偶联反应得到所述厄洛替尼及其衍生物Ⅰf，其中：R1为H、SiR1aR1bR1c、或；R2为H或R2a；R3为卤素、OC(O)R3a或OSO2R3b；其中：R1a、R1b、R1c、R1a’、R1b’、R1c’、R2a、R3a和R3b分别为以下任意一项：a、含有1~8个C的直链烷基；b、被取代的含有1~8个C的直链烷基；c、含有6~12个C的芳基；d、被取代的含有6~12个C的芳基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王喆，应律，何成江，
申请(专利权)人：云南现代民族药工程技术研究中心，上海长森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53