左乙拉西坦缓释制剂及其制备方法技术

本申请公开了左乙拉西坦缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂其由多个单元体组成，每个单元体从内到外依次包含核芯、缓释层和修饰层，并且具有更好的稳定性和口感。并且具有更好的稳定性和口感。

【技术实现步骤摘要】
左乙拉西坦缓释制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及治疗癫痫药物的领域，具体涉及左乙拉西坦缓释制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)是比利时UCB公司研制的第二代乙酰胆碱激动剂，为吡咯烷酮衍生物，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。该药于1999年经美国FDA批准。该药具有选择性保护局限性和原发性全身性癫痫的独特药理作用，具有良好耐受性，是药物相互作用低的新型广谱抗癫痫药物，临床应用前景广阔。左乙拉西坦片最初由优时比于1999年在美国上市，商品名为随后美国分别于2003年7月批准左乙拉西坦溶液剂(商品名：)上市，2006年7月批准左乙拉西坦注射液(商品名)上市，2008年9月批准左乙拉西坦缓释片(商品名XR)上市。
[0003]2006年优时比(UCB)研制的左乙拉西坦片在中国批准上市，规格为0.25g、0.5g、1.0g，商品名为开浦兰2011年优时比(UCB)的口服溶液剂在中国批准上市，规格为10％。2017年优时比(UCB)的左乙拉西坦注射用浓溶液在中国批准上市，规格为5ml:500mg。优时比(UCB)研制的左乙拉西坦缓释片(商品名XR，规格500mg、750mg)未在中国申请上市。目前，国内仅有仿制药左乙拉西坦缓释片批准上市，并无由多单元体组成的缓释制剂批准上市。而左乙拉西坦缓释片仅适用于12岁以上儿童和成人的缓释片，为每日1次给药，但应整粒吞服，不可咀嚼、破坏或者压碎药物，缓释片片重在750mg左右，不适合有吞咽困难的患者和儿童服用。国内适用于4
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11岁儿童的口服剂型只有口服液和普通片，二者口服给药都为每日2次，且口服给药后会有左乙拉西坦苦味。

技术实现思路

[0004]针对当前临床应用的情况，本申请提供的由多个单元体组成的左乙拉西坦缓释制剂，单元体直径小于5mm，有利于剂量调整，更利于儿童和有吞咽困难的老年患者服用。通过先进的包衣技术，在单元体外包裹一层修饰层，口感好，易于患者接受，且具有降低血药波动、降低毒副作用，体内吸收重现性好，个体差异小，吸收不受食物影响的效果特点，可减少用药次数，实现每日一次给药，改善患者的依从性。并且，与已有的技术相比，制备工艺简单，稳定性好，生产成本低，适合工业化大生产。
[0005]本申请的一个或多个实施方式提供左乙拉西坦缓释制剂，其由多个单元体组成，每个单元体从内到外依次包含核芯、缓释层和修饰层；
[0006]所述核芯包含填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种以及左乙拉西坦；
[0007]所述缓释层包含增塑剂、致孔剂中的至少一种以及缓释材料；
[0008]所述修饰层包含粘合剂、矫味剂、pH调节剂、抗粘剂、香精中的一种或多种。
[0009]本申请的一个或多个实施方式提供制备左乙拉西坦缓释制剂的方法，其包括
[0010](1)制备含左乙拉西坦的核芯：将左乙拉西坦与填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中
的一种或多种在水中混合制得湿颗粒，将所述湿颗粒直接干燥后制得颗粒型核芯；任选地，将左乙拉西坦与填充剂中混合，加入粘合剂的水溶液制得湿颗粒，将所述湿颗粒直接干燥后制得颗粒型核芯，或者通过挤出滚圆和干燥制得微丸型核芯；任选地，将干燥后的颗粒与润滑剂和助流剂中的一种或多种混合后压片得到微片型核芯；
[0011](2)制备缓释层包衣液：将缓释材料和增塑剂、致孔剂中的一种或两种溶于或分散于适当溶剂中，制成缓释包衣液；
[0012](3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含药左乙拉西坦的核芯，至于流化床或其它包衣设备内，开启风机后，核芯在流化床或包衣设备内处于运动状态，将步骤(2)中得到的缓释包衣液经雾化喷枪喷入，即得缓释单元体；
[0013](4)制备修饰层包衣液：将粘合剂、矫味剂、pH调节剂、抗粘剂、香精中的一种或多种溶于或分散于适当溶剂中，制成修饰层包衣液；
[0014](5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，置于流化床或其它包衣设备内，开启风机后，核芯在流化床或包衣设备内处于运动状态，将步骤(4)中得到的修饰层包衣液经雾化喷枪喷入，即得经修饰的单元体；
[0015](6)制备缓释制剂：将步骤(5)中得到的单元体，任选地与直接或与少量具有抗静电效果的辅料混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。
[0016]本申请的一个或多个实施方式提供本申请的左乙拉西坦缓释制剂在制备抗癫痫药物中的用途。
[0017]在一个或多个实施方式中，所述左乙拉西坦的重量百分比为所述核芯重量的15～95％，例如15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％。
[0018]在一个或多个实施方式中，所述左乙拉西坦的重量百分比为所述核芯重量的25～85％。
[0019]在一个或多个实施方式中，所述左乙拉西坦的重量百分比为所述核芯重量的35～75％。
[0020]在一个或多个实施方式中，所述填充剂的重量百分比为所述核芯重量的10～80％，例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、或80％。
[0021]在一个或多个实施方式中，所述填充剂的重量百分比为所述核芯重量的15～75％。
[0022]在一个或多个实施方式中，所述填充剂的重量百分比为所述核芯重量的20～65％。
[0023]在一个或多个实施方式中，所述粘合剂的重量百分比为所述核芯重量的0.5～10％，例如0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、或10％。
[0024]在一个或多个实施方式中，所述粘合剂的重量百分比为所述核芯重量的0.5～7.5％。
[0025]在一个或多个实施方式中，所述粘合剂的重量百分比为所述核芯重量的0.5～5％。
[0026]在一个或多个实施方式中，所述润滑剂的重量百分比为所述核芯重量的0.2～5％，例如0.2％、0.5％、1％、2％、3％、4％、或5％。
[0027]在一个或多个实施方式中，所述润滑剂的重量百分比为所述核芯重量的0.2～
4％，例如0.2％、0.5％、1％、2％、3％、或4％。
[0028]在一个或多个实施方式中，所述润滑剂的重量百分比为所述核芯重量的0.2～3％。
[0029]在一个或多个实施方式中，所述助流剂的重量百分比为所述核芯重量的0.05～4％，例如0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、2％、3％、或4％。
[0030]在一个或多个实施方式中，所述助流剂的重量百分比为所述核芯重量的0.05～3％。
[0031]在一个或多个实施方式中，所述助流剂的重量百分比为所述核芯重量的0.05～2％。
[0032]在一个或多个实施方式中，所述缓释层的重量百分比为所述核芯重量的2～60％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、或60％。
[0033]在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.左乙拉西坦缓释制剂，其由多个单元体组成，每个单元体从内到外依次包含核芯、缓释层和修饰层；所述核芯包含填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种以及左乙拉西坦；优选地，所述左乙拉西坦的重量百分比为所述核芯重量的15～95％，优选为25～85％，更优选为35～75％；优选地，所述填充剂的重量百分比为所述核芯重量的10～80％，优选为15～75％，更优选为20～65％；优选地，所述粘合剂的重量百分比为所述核芯重量的0.5～10％，优选为0.5～7.5％，更优选为0.5～5％；优选地，所述润滑剂的重量百分比为所述核芯重量的0.2～5％，优选为0.2～4％，更优选为0.2～3％；优选地，所述助流剂的重量百分比为所述核芯重量的0.05～4％，优选为0.05～3％，更优选为0.05～2％；所述缓释层包含增塑剂、致孔剂中的至少一种以及缓释材料；优选地，所述缓释层的重量百分比为所述核芯重量的2～60％，优选为4～50％，更优选为6～40％；优选地，所述缓释材料的重量百分比为所述缓释层重量的45～98％，优选为50～97％，更优选为55～96％；优选地，所述增塑剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～40％，优选为2～35％，更优选为2～30％；优选地，所述致孔剂的重量百分比为所述缓释层重量的2～40％，优选为2～35％，更优选为2～30％；所述修饰层包含粘合剂、矫味剂、pH调节剂、抗粘剂、香精中的一种或多种；优选地，所述修饰层的重量百分比为所述核芯重量的2～30％，优选为2～20％，更优选为2～10％；优选地，所述粘合剂的重量百分比为所述修饰层重量的10～95％，优选为20～85％，更优选为30～75％；优选地，所述矫味剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.01～10％，优选为0.02～8％，更优选为0.03～5％；优选地，所述pH调节剂的重量百分比为所述修饰层重量的0.5～25％，优选为1～20％，更优选为2～15％；优选地，所述抗粘剂的重量百分比为所述修饰层重量的5～70％，优选为10～60％，更优选为15～50％；优选地，所述香精的重量百分比为所述修饰层重量的0.01～10％，优选为0.02～8％，更优选为0.03～5％，更优选为2～4％。2.如权利要求1所述的左乙拉西坦缓释制剂，其中所述填充剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、磷酸二氢钙、氯化钠中的一种或多种；优选地为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种；优选地，所述粘合剂为预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素纳中的一种或多种；优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯中的一种或多种；优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；优选地，所述增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、醋酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、葵二酸二丁酯中的一种或多种；优选地，所述致孔剂为聚乙二醇类、聚维酮、蔗糖、乳糖、盐类、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、左乙拉西坦、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛中的一种或多种；优选地，所述缓释材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素中的一种或多种；优选地，所述粘合剂为预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素纳中的一种或多种；
优选地，所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸中的一种或多种；优选地，所述pH调节剂为乳酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸中的一种或多种；优选地，所述抗粘剂为滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或多种；优选地，所述香精为苹果香精、橘子香精、柠檬香精、香草香精、草莓香精中的一种或多种，或者其它药品或食品领域可用的香精。3.如权利要求1所述的左乙拉西坦缓释制剂，其中所述修饰层溶于水后的pH为1.0～8.0，优选为1.5～7.0，更优选为2.0～6.0。4.如权利要求1所述的左乙拉西坦缓释制剂，其为胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。5.如权利要求1
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4中任一项所述的左乙拉西坦缓释制剂，其具有如下重量百分比的组分：优选地为
6.如权利要求1
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4中任一项所述的左乙拉西坦缓释制剂，其具有如下重量百分比的组分：优选地为
7.制备左乙拉西坦缓释制剂的方法，其包括(1)制备含左乙拉西坦的核芯：将左乙拉西坦与填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种在水中混合制得湿颗粒，将所述湿颗粒直接干燥后制得颗粒型核芯；任选地，将左乙拉西坦与填充剂中混合，加入粘合剂的水溶液制得湿颗粒，将所述湿颗粒直接干燥后制得颗粒型核芯，或者通过挤出滚圆和干燥制得微丸型核芯；任选地，将干燥后的颗粒与润滑剂和助流剂中的一种或多种混合后压片得到微片型核芯；(2)制备缓释层包衣液：将缓释材料和增塑剂、致孔剂中的一种或两种溶于或分散于适当溶剂中，制成缓释包衣液；(3)制备缓释单元体：将步骤(1)得到的含药左乙拉西坦的核芯，至于流化床或其它包衣设备内，开启风机后，核芯在流化床或包衣设备内处于运动状态，将步骤(2)中得到的缓释包衣液经雾化喷枪喷入，即得缓释单元体；(4)制备修饰层包衣液：将粘合剂、矫味剂、pH调节剂、抗粘剂、香精中的一种或多种溶于或分散于适当溶剂中，制成修饰层包衣液；(5)制备经修饰的单元体：将步骤(3)得到的缓释单元体，置于流化床或其它包衣设备内，开启风机后，核芯在流化床或包衣设备内处于运动状态，将步骤(4)中得到的修饰层包衣液经雾化喷枪喷入，即得经修饰的单元体；(6)制备缓释制剂：将步骤(5)中得到的单元体，任选地与直接或与少量具有抗静电效果的辅料混合后，装入胶囊或药用复合袋内，即制成左乙拉西坦缓释制剂。8.如权利要求7所述的方法，其中步骤(6)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷继峰，谭然然，施陈君，岳唯唯，
申请(专利权)人：上海安必生制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：