一种卡马西平口服缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡马西平口服缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂为打孔的单室渗透泵缓释制剂，所述缓释制剂包括30‑60wt%的无水卡马西平，所述缓释制剂还包括膜控包衣系统，所述膜控包衣系统包括水不溶性的成膜材料组成，所述成膜材料的用量为1‑10 wt%重量份，所述包衣溶剂不需使用二氯甲烷等ICHII类或毒性更大的溶剂。本发明专利技术的缓释制剂在不使用有毒的、高效的溶剂的条件下，具有与原研药在统计学上等效的药物代谢动力学参数。

Carbamazepine oral sustained-release preparation and preparation method thereof

The present invention relates to a C Masi Bing oral sustained-release preparation and a preparation method. The sustained release preparation is a perforated single chamber osmotic pump sustained-release preparation, the sustained release preparation including the water free C Masi Bing of 30 60wt%. The sustained release preparation also includes a membrane controlled coating system, the membrane controlled coating system consists of water insoluble film forming material. The dosage of the film forming material is 1 10 wt% weight fraction, and the coating solvent does not need to use dichloromethane or ICHII type or more toxic solvent. The sustained-release preparation of the invention has statistical pharmacokinetics parameters which are statistically equivalent to those of the original medicine without using toxic and efficient solvents.

【技术实现步骤摘要】
一种卡马西平口服缓释制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种卡马西平口服缓释制剂。本专利技术还涉及一种卡马西平口服缓释制剂的制备方法。
技术介绍
卡马西平或5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，常用于癫痫、三角神经痛和双相证的临床治疗。该药物是1961年Schneider合成，并于1968年由Ciba-Geigy以片剂的形式上市，商品名为Tegretol。至今，国际品牌主要有：Tegretol®(Novartis),Carbatrol®(Shire),equetrotm(Validus),Epitol®(TEVA)andTeril®(Taro)。上市的剂型也从普通片剂发展到咀嚼片、口服混悬液、延迟释放制剂。1996年FDA批准了延迟释放片400mg,200mg,and100mg(TEGRETOL-XR,Novartis)。1997年，Shire公司的缓释胶囊（CARBATROL）获得FDA批准，采用的多组分胶囊技术，由三种不同类型的丸子组成。2004年，Validus的缓释胶囊EQUETRO也获得了FDA批准，对于双相症患者唯一有效的卡马西平制剂。卡马西平是典型的BCSII类药物，以口服固体制剂应用。该药物几乎不溶于水(120μg/ml,25°C),且具有四种晶型。不同的晶型，体内的晶型转化，在消化液中的溶出和溶解缓慢，造成了药物在胃肠道中吸收缓慢且不规则,生物利用度低,血药浓度的个体差异大,而且治疗窗狭窄(4~12μg/ml),极易产生毒副作用。卡马西平缓释片的服用方式为1日两次，12岁以上的人群的维持剂量是800-1200mg/天，最大日剂量为2400mg。在6-12岁的儿童中维持剂量为20-30mg/kg/天，小于6岁的儿童中的维持剂量为10-20mg/kg/天。对于三叉神经痛的维持剂量在400-800mg/天。卡马西平可与其他抗惊厥药联合使用。除了临床证明的疗效以外，卡马西平比其它抗惊厥药的副作用和严重程度要更好。例如与苯妥英、苯巴比妥、麦素林具有更少的镇静性，引起较少的智力功能损伤。使得卡马西平成为妇女和儿童的首选。卡马西平的服用伴随着不完全、缓慢和可变的吸收，扩大的蛋白结合和自身新陈代谢的诱导。口服的绝对生物利用度估计为75%-85%。缓控释制剂以一个相对恒定的速度释放药物，以保持平稳的血药浓度，这对于窄治疗窗的药物尤其重要。对胃肠道有局部刺激性或消除半衰期短的药物也特别重要。一个好的缓释制剂应该提供一种缓释的、重现的药物释放，没有毒性。通常缓释制剂是通过溶蚀、扩散、渗透活性的控制来实现的。自原研药TegretolXR上市以来，至今没有渗透泵制剂的仿制药上市，而原研药的美国专利US5284662公开一种以二氯甲烷-甲醇作为溶剂的包衣系统，但二氯甲烷和甲醇均是ICHII类毒性溶剂，工业生产对环境造成极大破坏。一方面由于渗透泵制剂技术壁垒高，另一方面由于采用二氯甲烷为包衣溶剂的特殊包衣系统，导致至今没有人突破仿制原研药TegretolXR这个难题，加之如今对于窄治疗窗药物的更苛刻要求，仿制原研药TegretolXR难上加难。
技术实现思路
为克服原研药TegretolXRUS5284662专利使用二氯甲烷这类毒性溶剂的缺陷，本专利技术提供一种不需使用二氯甲烷等ICHII类或毒性更大的溶剂作为包衣溶剂的卡马西平口服缓释制剂，且本专利技术满足FDA对于NTI药物生物等效限度的要求。另外，本专利技术也提供一种卡马西平口服缓释制剂的制备方法。本专利技术提供了一种卡马西平口服缓释制剂，所述缓释制剂为打孔的单室渗透泵缓释制剂，所述缓释制剂包括30-60wt%的无水卡马西平，所述缓释制剂还包括膜控包衣系统，所述膜控包衣系统包括水不溶性的成膜材料组成，所述成膜材料的用量为1-10wt%重量份，所述包衣溶剂不需使用二氯甲烷等ICHII类或毒性更大的溶剂。作为一种优选的技术方案，所述膜控包衣系统的包衣溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、水中的一种或几种。作为一种优选的技术方案，所述缓释制剂的释药孔道直径为600~1200μm。作为一种优选的技术方案，所述成膜材料选自醋酸纤维素及衍生物、乙基纤维素、水不溶性的甲基丙烯酸中的一种或几种。作为一种优选的技术方案，所述卡马西平口服缓释制剂还包括2-20wt%的结晶抑制剂，所述结晶抑制剂选自纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。作为一种优选的技术方案，所述卡马西平口服缓释制剂还包括0-30wt%的控释材料，所述控释材料选自羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素及衍生物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐类、海藻酸及其盐类、聚氧乙烯、羟甲基纤维素中的一种或几种。作为一种优选的技术方案，所述卡马西平口服缓释制剂还包括5-40wt%的渗透活性剂，所述渗透活性剂选自糖类渗透活性剂和/或者盐类渗透活性剂，所述糖类渗透活性剂选自甘露醇、木糖醇、葡萄糖、山梨醇、果糖、蔗糖、淀粉寡聚水塘中的一种或者多种，所述盐类渗透活性剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸盐、磷酸盐中的一种或者两种以上混合物。作为一种优选的技术方案，所述卡马西平口服缓释制剂还包括润湿剂、润滑剂、着色剂。本专利技术还提供一种卡马西平口服缓释制剂的制备工艺，所述制备工艺包含以下步骤：（1）混合卡马西平与核心材料并用适当的溶剂制粒；（2）制粒后，托盘干燥或流化床干燥；（3）干燥的颗粒加入外加辅料和润滑剂压制成片剂；（4）将压制成的片剂进行包衣；（5）包衣上通过机械打孔或激光打孔形成释药孔道。本专利技术涉及的卡马西平缓释给药系统具有与原研药在统计学上等效的药物代谢动力学参数。例如，所述的卡马西平缓释给药系统与TegretolXR进行2周期或4周期重复交叉给药的人体试验，最大血药浓度Cmax、血药浓度时间曲线下面积AUC是TegretolXR的80%~125%。更优的是所述卡马西平缓释给药系统与TegretolXR的的Cmax、AUC比值的90%CI在80-125%之间(Unscaledaveragebioequivalenceapproach)、95%CI上限的((YA–YB)2–θ•s²WR≤0(ScaledAverageBioequivalence(SABE)method)。相关的概念在FDA工业指南“statisticalapproachestoestablishbioequivalence”中有进一步的解释。参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。附图说明图1对比实施例10、例11与TegretolXR溶出对比图。图2本专利技术卡马西平缓释制剂与TegretolXR在USP条件下溶出对比图。图3本专利技术卡马西平缓释制剂与TegretolXR的药代动力学分布对比图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例的附图，对本专利技术实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本专利技术所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡马西平口服缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为打孔的单室渗透泵缓释制剂，所述缓释制剂包括30‑60wt%的无水卡马西平，所述缓释制剂还包括膜控包衣系统，所述膜控包衣系统包括水不溶性的成膜材料组成，所述成膜材料的用量为1‑10 wt %重量份，所述包衣溶剂不需使用二氯甲烷等ICHII类或毒性更大的溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种卡马西平口服缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为打孔的单室渗透泵缓释制剂，所述缓释制剂包括30-60wt%的无水卡马西平，所述缓释制剂还包括膜控包衣系统，所述膜控包衣系统包括水不溶性的成膜材料组成，所述成膜材料的用量为1-10wt%重量份，所述包衣溶剂不需使用二氯甲烷等ICHII类或毒性更大的溶剂。2.根据权利要求1所述的一种卡马西平口服缓释制剂，其特征在于，所述膜控包衣系统的包衣溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、水中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种卡马西平口服缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂的释药孔道直径为600~1200μm。4.根据权利要求1所述的一种卡马西平口服缓释制剂，其特征在于，所述成膜材料选自醋酸纤维素及衍生物、乙基纤维素、水不溶性的甲基丙烯酸中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的一种卡马西平口服缓释制剂，其特征在于，所述卡马西平口服缓释制剂还包括2-20wt%的结晶抑制剂，所述结晶抑制剂选自纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的一种卡马西平口服缓释制剂，其特征在于，所述卡马西平口服缓释制剂还包括0-30wt%的控...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆鑫，雷继峰，沙平，谢东方，施钰文，
申请(专利权)人：上海安必生制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31