卡格列净药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及卡格列净药物组合物。具体的，本发明专利技术卡格列净药物组合物包括：活性药物卡格列净或其水合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，所述卡格列净的水合物是卡格列净半水合物。本发明专利技术还涉及所述片剂药物组合物的制备方法以及它们的制药用途。本发明专利技术药物组合物作为一种以SGLT2抑制剂为活性成分的小分子口服降糖药，具有如本发明专利技术所述的优异药学性质例如具有优异的稳定性和溶出性能。

【技术实现步骤摘要】
卡格列净药物组合物
本专利技术属于医药
，涉及一种小分子口服降糖药的药物组合物，特别是涉及一种以SGLT2抑制剂卡格列净为活性药物的药物组合物。本专利技术还涉及此类药物组合物的制备方法。本专利技术卡格列净片药物组合物呈现如本专利技术所述的优异药学性质。
技术介绍
近十年研究最热的小分子口服降糖药主要有两类，即DPP-IV抑制剂(格列汀类药物)与SGLT2抑制剂(格列净类药物)。决策资源DecisionResources公司的新研究显示，随着治疗2型糖尿病主要药物的销量增加，将推动这一市场(包括美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本)从2009年的190亿美元增加到2019年360亿美元。自2013年上市以来，卡格列净作为美国首个SGLT-2抑制剂，上市不足4年，在2016年创下19亿美元的市场份额。卡格列净是钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂中获准的第一个药物，适用于II型糖尿病成人患者结合饮食控制和体育锻炼控制血糖。它作用于肾脏中帮助葡萄糖的重吸收的SGLT2蛋白，使更多的糖通过患者的尿液排除，使血糖水平下降。卡格列净由田边三菱制药原研，强生旗下的杨森制药于2012年获得美国和欧盟地区的授权。2013年3月29日获得美国FDA的上市批准，2013年11月15日获欧洲EMA的上市批准，2014年7月14日获日本PMDA的批准。该药以商品名Invokana登陆美国市场。日本地区由田边三菱生产销售，由第一三共株式会社共同推广。据tPharma数据统计，2014年卡格列净全球销售额7.2亿美元，2015年14亿美元，2016年达到19.6亿美元，销售制剂所需的API达46吨。卡格列净(Invokana)是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂，第一个进入市场。以默沙东西格列汀为代表DPP-4抑制剂已霸占口服降糖药老大位置多年，Januvia/Janumet的2015年销售额合计60.14亿美元，直逼降糖药头牌Lantus。而SGLT-2抑制剂是后起之秀，上市不足4年，2016年即创下19亿美元的市场份额。当前的降糖药按全球市场份额由高到低排列的话，依次是胰岛素、DPP-IV抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂。EvaluatePharma对2022年各类降糖药的市场份额预测，其中胰岛素在2022年仍是所有糖尿病药物中市场份额最大的一类；GLP-1受体激动剂扩容迅速，份额仅次于胰岛素；SGLT-2抑制剂则挤掉DPP-4抑制剂，成为最畅销的口服降糖药。卡格列净，又称为坎格列净，英文名Canagliflozin，其薄膜包衣片剂已由比利时Janssen-CilagInternationalNV公司以商品名怡可安或INVOKANA进口到中国市场，每片包含卡格列净以无水物计为100mg(H20170375)和300mg(H20170374)。在中国上市的怡可安的活性成分为卡格列净半水合物，其中文化学名：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇半水合物，英文化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-(4-Fluoro-phenyl)-thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5-triolhemihydrates，其分子式C24H25FO5S·1/2H2O，分子量453.53，其化学结构式为：卡格列净几乎不溶于pH1.1至12.9的含水介质。市售INVOKANA每片含有卡格列净半水合物102mg和306mg，分别相当于无水物100mg和300mg。该INVOKANA片为薄膜包衣片，其片芯中除了活性成分外还包括如下辅料：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、无水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素；片剂用商用薄膜包衣材料包衣，薄膜包衣材料中包含的辅料有：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉以及色素氧化铁黄。目前卡格列净的制剂研制已有诸多文献报道。例如，CN106606489A(中国专利申请号201510686747.1)公开了一种卡格列净药物组合物及其制备工艺，所述的卡格列净药物组合物含有卡格列净和载体材料，其中载体材料为聚维酮。据信该专利技术的卡格列净片具有溶出快、制备工艺简单的特点。CN103655539A(中国专利申请号201310675536.9)公开了一种卡格列净口服固体药物组合物及其制备方法，该组合物含有卡格列净和药用辅料，其中卡格列净为无定型形态，其颗粒平均粒径为2.5～30um。据信该组合物有效解决了无定型形态的卡格列净在固体制剂制备过程中转晶和可压性差的技术难题。CN104586795A(中国专利申请号201410840598.5)公开了一种卡格列净片及其制备方法，其特征在于，制剂中含有羟丙基纤维素、硅藻土，由以下工艺制备：(1)将羟丙基纤维素加入乙醇中，搅拌至完全溶解，加入卡格列净搅拌至溶解，备用；(2)将硅藻土加入(1)制备的溶液中，搅拌均匀，挥干溶剂，得卡格列净固体分散体；(3)将(2)制备的固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片。CN106474484A(中国专利申请号201510553788.3)公开了一种卡格列净与药用辅料的组合物及其制造方法，其包含卡格列净与两种或两种以上的药用辅料，卡格列净与全部药用辅料的重量比为1:0.1～100，其中，组合物中的卡格列净为无定型态，所述组合物的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无卡格列净晶体的特征峰。据信该专利技术的卡格列净和药用辅料的组合物稳定性及分散性良好，增加了卡格列净的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本专利技术的无定型组合物的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。CN104523573A(中国专利申请号201410836189.8)公开了一种卡格列净快速释放片剂，它的片硬度为50N-80N，以重量份计，它的组成成分为100-300份卡格列净、35-110份药物填充剂、70-190份崩解剂，其制备方法包括以下步骤：以重量份计，分别取100-300份卡格列净、35-110份药物填充剂、70-190份崩解剂过筛，再将得到的粉末混合均匀，然后直接压片，控制片硬度为50N-80N，即得到所述的卡格列净快速释放片剂；与现有技术相比，据信该专利技术中卡格列净快速释放片剂能够在1min左右完全崩解，大大地加快了药物的吸收，增加了药物的达峰峰度，缩短了药物的达峰时间，在临床疗效上具有很大优势；本专利技术中制备方法采用粉末直接压片，工艺简单，易于工业化生产。CN105769803A(中国专利申请号201410773880.6)公开了一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物及其制备方法，该用于治疗2型糖尿病的药物组合物是由活性成分卡格列净以及水溶性固体分散载体、崩解剂、润滑剂等药用辅料组成，据信该专利技术所制得的用于治疗2型糖尿病的药物组合物对活性成分的粒径无特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低，溶出度达到90％以上，生物利用度高，解决了活本文档来自技高网...

【技术保护点】
呈片剂形式的卡格列净药物组合物，其包括：活性药物卡格列净或其水合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

【技术特征摘要】
1.呈片剂形式的卡格列净药物组合物，其包括：活性药物卡格列净或其水合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。2.根据权利要求1的卡格列净药物组合物，其中所述卡格列净的水合物是卡格列净半水合物；和/或，所述片剂中每片包含的活性药物的量以卡格列净无水物计为50～300mg，例如100～300mg，例如每片包含的活性药物的量以卡格列净无水物计为50mg、100mg、200mg、或300mg。3.根据权利要求1的卡格列净药物组合物，其中所述稀释剂选自：淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖(无水乳糖或一水合乳糖)、蔗糖、糊精及其组合；例如，以每100重量份的卡格列净无水物计，所述稀释剂的量为60～100重量份，例如70～90重量份。4.根据权利要求1的卡格列净药物组合物，其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠等；例如，以每100重量份的卡格列净无水物计，所述崩解剂的量为10～15重量份，例如11～13重量份。5.根据权利要求1的卡格列净药物组合物，其中所述粘合剂选自：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVPK15、PVPK30)、淀粉；例如，以每100重量份的卡格列净无水物计，所述粘合剂的量为4～8重量份，例如5～7重量份；例如，所述粘合剂是以干法制粒压片的工艺加入到所述片剂中的；和/或，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅等；优选的润滑剂是硬脂酸镁；例如，以每100重量份的卡格列净无水物计，所述润滑剂的量为1～2重量份，例如1.2～1.8重量份。6.根据权利要求1的卡格列净药物组合物，所述活性药物在与所述稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂混合之前，预先进行微粉化处理；例如，所述活性药物经微粉化处理后的微粒平均粒径为5...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩敏，李春玲，刘玉艳，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33