本发明专利技术涉及医药领域，具体公开了片剂形式的肠溶包衣的胃内滞留口服剂型及其应用和药物组合物。该口服剂型包括：a.选自考来维仑和盐酸考来维仑的胆汁酸螯合剂；b.包括聚(亚烷基)氧化物的聚合物基体，所述胆汁酸螯合剂分散在所述聚合物基体中；c.一种或多种选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、麦芽糖糊精和磷酸氢钙的填料或压缩剂；其中，所述口服剂型缓释所述胆汁酸螯合剂至胃中。所述剂型能够以持久和且稳定的水平向胃内提供胆汁酸螯合剂，胆汁酸螯合剂的浓度允许其与从小肠回流至胃中的胆汁酸进行最佳的结合，从而避免胆汁酸对胃粘膜造成损伤，并且防止胃内的胆汁酸回流至食管及上消化道和咽喉的其它部分，以防止进一步的损伤。
【技术实现步骤摘要】
片剂形式的肠溶包衣的胃内滞留口服剂型及其应用和药物组合物本申请为申请日为2014年1月14日，优先权日为2013年1月15日、申请号为201480015783.9、名称为“胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年1月15日提交的美国临时专利申请61/752,726以及2013年12月11日提交的美国临时申请61/914,804的优先权。将这些专利申请的全部公开内容通过援引的方式合并于此。
本专利技术公开的内容广泛涉及含有胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释剂型。其还涉及通过所述剂型的给药用于治疗上消化道和咽喉疾病的方法。
技术介绍
解剖学上，上消化道包括口腔、咽喉的一部分、食管、胃和十二指肠、小肠的最上部分。食管通过协调其肌肉组织(muscularlining)的收缩，将食物、液体和唾液从口腔运至胃。该过程是自动的，人们通常不会意识到该过程。许多人在他们吞咽一些太大的东西，尽量吃得过快，或者饮用极热或极冷的液体时可以感受到他们的食管。然后，他们会感觉到食物或饮品沿着食管向下运动进入胃中，这可能是一种不舒服的感觉。正常情况下，食管的肌肉层被称为括约肌的肌肉将上下两端结合在一起。当人在吞咽时，括约肌自动放松使得食物或饮品从口腔进入胃。然后，肌肉迅速闭合以防止被吞咽的食物或饮品从胃内漏出返回至食管或进入口腔。在平躺或者甚至倒立时，这些括约肌也可以使吞咽成为可能。当人们打嗝释放出吞进的空气或者碳酸饮料产生的气体时，括约肌放松并且可能有少量的食物或饮品暂时返回上升；这种情况被称为回流。食管迅速将食材挤压回胃中。这种回流的量以及食管对回流的反应是正常的。虽然多数人都熟悉胃酸回流(acidreflux)，即腐蚀性胃酸回流至食管，但是胆汁回流却很少有人知道。当胆汁，一种在肝脏中产生的消化液，从小肠向上流进(回流)胃中，然后再进入食管时即发生了胆汁回流。胆汁回流经常伴随着胃酸回流，并且它们一起可以导致食管粘膜(esophageallining)发生炎症以及增加食管癌的潜在风险。请参见AJG(1999)94(12):3649-3650。胆汁回流还可能影响胃，在胃内还可能进一步导致胃发生炎症(胃炎，如果未对其进行治疗，可导致消化性溃疡)。与胃酸回流不同，通常无法通过改变饮食或生活方式控制胆汁回流。相反地，通常采用某些药物治疗以控制胆汁回流，严重的情况下，进行手术治疗。然而，这两种方案并不是完全有效的，一些人在治疗后仍然继续患有胆汁回流。胆汁酸是主要在哺乳动物的胆汁中发现的类固醇酸。它们在肝脏中经胆固醇的氧化作用产生，并储存在胆囊中且以盐的形式被分泌至肠道。它们起到表面活性剂，乳化脂类并有助于膳食脂肪和胆固醇的吸收和消化的作用。主要的胆汁酸为：胆酸，鹅去氧胆酸，脱氧胆酸，牛磺胆酸和甘氨胆酸。不同胆汁酸之间的化学差异很小，仅取决于3，7和12位点是否存在羟基。在人体内，最常见的胆汁酸为胆酸和鹅去氧胆酸，以及它们与牛磺酸和甘氨酸(甘胆酸盐和牛黄胆酸盐)的结合物。一些哺乳动物主要合成脱氧胆酸。胆汁酸的合成过程主要消耗胆固醇。体内每天合成约800mg的胆固醇，其中一半左右被用于胆汁酸的合成。每天共计约20-30克胆汁酸被分泌至肠道；约90％排泄出的胆汁酸被重吸收(通过在回肠中的主动转运)和再循环。该过程被称为肝肠循环。由于胆汁酸是由内源性胆固醇产生的，所以胆汁酸的肝肠循环可能由于胆固醇水平的降低而中断。这就是胆汁酸螯合剂给药的常用治疗原理。由于迹象和症状相似，胆汁回流与胃酸回流很难被区分，并且这两种情况经常同时发生。与胃酸回流不同，胆汁回流刺激胃，经常导致上腹部发生阵痛或灼痛。其它迹象和症状可以包括：频繁心灼热(heartburn)，即，胸部有灼烧感，有时会蔓延至咽喉并伴有口酸；恶心；呕吐胆汁；咳嗽；或声音嘶哑。当下段食管括约肌(LES)机能失常(malfunction)时，胆汁和胃酸回流进入食管。LES将食管和胃分离。正常情况下，它的开放仅允许食物进入胃，然后紧闭。但是，如果瓣膜异常松弛或者变弱，胃酸和胆汁可以返流回食管，导致心灼热及后续的(ongoing)炎症反应，这可能会导致严重的并发症。粘性的粘膜层可以保护胃不受胃酸的腐蚀，但是食管缺乏该保护作用，这就是为什么胆汁回流和胃酸回流能够严重损害食管组织的原因。并且，虽然胆汁回流其自身即可损伤食管-甚至当回流液的pH值为中性或碱性时，但胆汁与胃酸联合回流似乎特别有害，增加了并发症的风险。在解剖学上，咽喉由气管、咽和喉组成。咽喉与食管被会厌所分开，会厌是将食管与气管(气管)分开并防止将食物或饮品吸入肺内的皮瓣(flap)。咽，紧位于口腔和鼻腔的下方(下面)，且位于食管和喉的上方，并被认为是消化系统的一部分，也属于呼吸系统。喉，通常被称为音箱(voicebox)，其涉及呼吸、发声和防止食物吸入气管。它控制音调和音量。喉内含声带(vocalfolds)(通常被称为“声带(vocalcords)”)，其对发声是至关重要的。声带(vocalfolds)位于咽分支成气管和食管的腔道的正下方。由于在解剖学上上消化道(GItract)与咽喉接近，并且这两个系统仅被会厌分开的事实，所以胆汁酸有时可以回流进入咽喉，产生额外的症状。被认为与胆汁回流单独相关的或者胆汁回流与胃酸回流的结合相关的疾病和/或病症，包括，例如，心灼热、消化不良(indigestion)、胃弱(dyspepsia)、糜烂性食管炎、消化性溃疡、胃溃疡、食管溃疡、食管炎、喉炎、咽炎、声音粗糙或沙哑和GERD相关肺功能障碍如咳嗽和/或哮喘。被认为由慢性胆汁回流导致的进一步并发症，例如，胃食管回流病，或GERD；Barrett's食管症；食管癌(例如，腺癌)和胃炎(gastritis)。GERD是包括具有多种消化系统症状的疾病的通用术语，如胃灼热，反酸(acidregurgitation)，不适感(obstructedadmiration)，吞咽不能，胸痛，渗透感(permeatingfeeling)，以及在食管中回流导致的相似感觉和胃内容物、十二指肠液、胰液等的积滞。该术语包括食管回流(refluxesophagitis)，在其中内视镜可见腐蚀和溃疡，以及内视镜可见无异常的食管回流型非溃疡性消化不良(NUD)。当LES闭合不当且胃内容物回漏，或回流进入食管时发生GERD。食管裂孔疝可能有助于导致GERD并且任何年龄段的人群都可能发生。其它可能导致GERD的因素包括，但是不限于，饮酒、超重、妊娠、吸烟、Zollinger-Ellison综合征、高钙血症和硬皮病。另外，某些食物也可能与回流事件相关，包括，柑橘类水果、巧克力、含咖啡因的饮料、高脂肪和油炸食品(fattyandfriedfoods)、大蒜和洋葱、薄荷香料、辛辣的食物和基于番茄的食品，如意大利面酱(spaghettisauce)、辣椒和披萨。食管内粘膜通过排列在纵向皱褶中的非角化复层鳞状上皮细胞形成褶皱(islinedwith)。食管内膜(lining)的损伤会导致将食管形成褶皱的正常鳞状细胞转变为通常在人体内不存在的细胞类型，被称为特化的柱状细胞。已知胃酸回流导致的食管内细胞的转变为Barrett’s食管症。尽本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种片剂形式的肠溶包衣的胃内滞留口服剂型，其特征在于，该口服剂型包括：a.选自考来维仑和盐酸考来维仑的胆汁酸螯合剂；b.包括聚(亚烷基)氧化物的聚合物基体，所述胆汁酸螯合剂分散在所述聚合物基体中；c.一种或多种选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、麦芽糖糊精和磷酸氢钙的填料或压缩剂；其中，所述口服剂型缓释所述胆汁酸螯合剂至胃中。
【技术特征摘要】
2013.01.15 US 61/752,726;2013.12.11 US 61/914,8041.一种片剂形式的肠溶包衣的胃内滞留口服剂型，其特征在于，该口服剂型包括：a.选自考来维仑和盐酸考来维仑的胆汁酸螯合剂；b.包括聚(亚烷基)氧化物的聚合物基体，所述胆汁酸螯合剂分散在所述聚合物基体中；c.一种或多种选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、麦芽糖糊精和磷酸氢钙的填料或压缩剂；其中，所述口服剂型缓释所述胆汁酸螯合剂至胃中。2.根据权利要求1所述的口服剂型，其中，使用USPII型(桨法)装置，其中，片剂放置于沉降器中，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，4小时后，所述剂型具有的体外测定的药物释放率不超过已经从剂型中释放的药物的40％。3.根据权利要求1或2所述的口服剂型，其中，使用USPII型(桨法)装置，其中，片剂放置于沉降器中，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，16小时后，所述剂型具有的体外测定的药物释放率在已经从剂型中释放的药物的75-100％之间。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的口服剂型，其中，使用USPII型(桨法)装置，其中，片剂放置于沉降器中，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，16小时后，所述剂型具有的体外测定的药物释放率在已经从剂型中释放的药物的85-100％之间。5.根据权利要求1-4中任意一项所述的口服剂型，其中，所述剂型含有400-600mg的胆汁酸螯合剂。6.根据权利要求5所述的口服剂型，其中，所述剂型含有500mg的胆汁酸螯合剂。7.根据权利要求1-6中任意一项所述的口服剂型，其中，所述聚(亚烷基)氧化物包括聚(乙烯)氧化物。8.根据权利要求7所述的口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在40重量％-75重量％的范围内。9.根据权利要求7所述的口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在40重量％-60重量％的范围内。10.根据权利要求7所述的口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在45重量％-55重量％的范围内。11.根据权利要求7所述的口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在40重量％-50重量％的范围内。12.根据权利要求1-11中任意一项所述的口服剂型，其中，所述肠溶包衣的水平在片剂总重量的5％和7.5％(重量：重量)之间。13.根据权利要求1-12中任意一项所述的口服剂型，其中，所述口服剂型在30分钟内溶胀至其原始大小至少110％的大小。14.根据权利要求1-13中任意一项所述的口服剂型，其中，所述口服剂型在2小时内溶胀至其原始大小至少140％的大小。15.根据权利要求1所述的口服剂型，其中，使...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·塞瑟拉曼，D·B·赫登，K·M·莱斯科，
申请(专利权)人：铁木医药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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