一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法技术

一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法，本发明专利技术公开了含左乙拉西坦的药物组合物，该药物组合物包括水溶性活性成分左乙拉西坦，本发明专利技术的左乙拉西坦片剂处方合理，制备工艺稳定，对辅料的选择达到较好的效果，生产成本较低，工艺简单适合于商业化大生产。

A levetiracetam sustained-release tablet and its preparation method

A levetiracetam sustained-release tablet and preparation method thereof, the invention discloses a pharmaceutical composition containing levetiracetam, the pharmaceutical composition comprises water soluble active ingredients of levetiracetam levetiracetam tablets, prescription of the invention is reasonable, the preparation process is stable, the choice of materials to achieve better effect, low production cost, simple process is suitable for commercial production.

【技术实现步骤摘要】
一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法
本专利技术涉及医药
，尤其是涉及一种包含左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
左乙拉西坦是比利时UCB公司开发研制的一种抗癫痫药，于2000年4月获得FDA批准在美国上市，2007年3月正式在中国上市，主要用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。中文名称:左乙拉西坦中文别名:(S)-alpha-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷英文名称:Levetiracetam英文名:(s)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide；(S)-1-pyrrolidineacetamid；(+-)-alpha-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide；(S)-alpha-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide；1-Pyrrolidineacetamide；alpha-ethyl-2-oxo-；alpha-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide；Etiracetam；Etiracetam[INN]；Etiracetamum[INN-Latin]；Keppra；Levetiracetam[INN]；Levetiracetamum[INN-Latin]；LEVITIRACETAM；UCB6474；UCB-6474；UCB-L059；Name:(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanamide(Levetiracetam)；(2R)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide；(2S)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamideCAS:102767-28-2；51052-62-1分子式:C8H14N2O2分子量:170.209成份：左乙拉西坦的化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：170.21。结构式：左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小。多次给药不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理节奏差异。本品的药代动力学研究显示，健康志愿者和病人的药代动力学数据具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全性和线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦的进行血药浓度监控。成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性(服用本品片剂或本品液体制剂4小时后，唾液/血液药物浓度比是1：1.7)。目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(<10％)。分布容积为0.5-0.7L/kg，接近人体水容积。左乙拉西坦在人体内并不广泛分解，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化(给药剂量的24％)。主要代谢产物UCBL057并不由肝色素P450转运体系转化而来。体内大部分组织包括血细胞均可测定乙酰胺基团水解物。代谢产物UCBL057无药理活性。2个少量代谢的途径也已经确定，一个是羟化吡咯烷途径(给药剂量的1.6％)，另外是吡咯烷基团开环，大约占剂量的0.9％。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6％。体外试验数据表明，无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无首过效应。体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素P450异构(CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1和1A2)葡萄糖醛转移酶(UGT1*6，UGT1*1和UGT[pI6.2]和环氧化物羟基酶活性。此外，左乙拉西坦在体外试验表明不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。在人体肝细胞组织中，左乙拉西坦不产生酶诱导作用。因而，本品和其他物质共同应用，通常不会产生相互作用，反之亦然。成人血浆半衰期:7±1小时，并不因给药剂量不同、给药途径不同或者重复给药而更改。平均体内总清除率为0.96mL/min/kg。药物主要从尿液中排泄，约为剂量的95％(大约93％在48小时内排泄)。从粪便内排泄的药物仅仅占0.3％。在开始给药的48小时内，累计左乙拉西坦和其代谢产物的排泄率分别为给药剂量的66％和24％。左乙拉西坦和UCBL057肾脏清除率分别为0.6和4.2mL/min/kg，这表明左乙拉西坦通过肾小球滤过后经肾小管重吸收后排除，主要代谢产物也是通过肾小管分泌和肾小球滤过消除。左乙拉西坦的消除率和肌老年病人：老年患者左乙拉西坦的半衰期大约延长了40％(10-11小时)。这与肾脏功能下降有关。儿童(4-12岁)单剂量给药(20mg/kg)的左乙拉西坦血浆半衰期为6.0小时(6-12岁)。其表观清除率(体重调节后)约比癫痫成人高30％。童(4-12岁)重复口服(20-60mg/kg/日)后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后0.5-1小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积呈线性，并与剂量成比例增加。清除半衰期为5小时，表观体内清除率的约为1.1mL/min/kg。CN201610197802中公开了本专利技术提供了一种左乙拉西坦口腔崩解片及其制备方法，本专利技术左乙拉西坦口腔崩解片采用简单且低廉的普通工艺制备，其活性成分为左乙拉西坦，此外还有填充剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂组成。左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药，本专利技术左乙拉西坦口腔崩解片有利于提高患者用药依从性，提高疗效。CN201410239114中公开了本专利技术公开了一种左乙拉西坦片剂及制备方法。本专利技术的左乙拉西坦片剂处方合理和制备工艺稳定，对辅料的选择达到较好的效果，生产成本较低。CN200680051606中公开了提供一种实质上无助流剂的左乙拉西坦组合物，包含实质上无助流剂的左乙拉西坦组合的药物组合物，以及制备该组合物的方法。CN200580047316中公开了每天一次给药方案的左乙拉西坦延长释放药物组合物及其制备方法。所述左乙拉西坦延长释放片剂具有包含左乙拉西坦和水分散性速率控制聚合物的核心,并且所述片剂核心任选地被包含水不分散和/或水分散性聚合物的组合功能性包衣。其在24小时时段中提供延长的治疗有效的血浆水平并且通过消除患者血浆中药物浓度的峰和谷而减少神经精神不良反应的发生率,其包括向需要的患者口服施用延长释放片在约8至约16小时中提供左乙拉西坦的峰值血浆水平。通过湿法制粒、干法制粒或直接压片制备所述核心,并且任选地所述片剂核心在包衣锅中或在流化床系统中包衣。根据上述现有技术，需要制备易于配制的包含左乙拉西坦的稳定药物组合物，必需保证其稳定性，除此之外还需提供良好的含量均匀度。
技术实现思路
根据现有的技术、辅料和生产条件下，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺下，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种稳定的处方组成及制备工艺，其所制得的片剂具有良好的稳定性，包括长期的稳定性。还有优良的含量均匀度，在体外溶出实验中累积释放12小时。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种左乙拉西坦缓释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)设计药物组成：所述左乙拉西坦片的各组分及含量为处方含量(％)左乙拉西坦60-80羟丙基甲基纤维素25-35聚乙二醇0-8二氧化硅0.2-5硬脂酸镁0.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含左乙拉西坦的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由左乙拉西坦和药学上可接受的药用辅料组成，所述的药用辅料包含填充剂，包括但不限于微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、聚乙二醇中的一种或几种；所述的药用辅料包含粘合剂，包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种；所述的药辅料包含合适的抗助流剂，包括但不限于滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁；所述的辅料还包含具有防潮性能的包衣材料；其作为活性成分的左乙拉西坦其含量相当于片剂重量的50％‑90％。

【技术特征摘要】
1.一种包含左乙拉西坦的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由左乙拉西坦和药学上可接受的药用辅料组成，所述的药用辅料包含填充剂，包括但不限于微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、聚乙二醇中的一种或几种；所述的药用辅料包含粘合剂，包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种；所述的药辅料包含合适的抗助流剂，包括但不限于滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁；所述的辅料还包含具有防潮性能的包衣材料；其作为活性成分的左乙拉西坦其含量相当于片剂重量的50％-90％。2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦，所述的左乙拉西坦的粒径是40um≤Dv(90)≤200um，5um≤Dv(50)≤30um。3.根据权利要求1所述的药物组合物，所述的粘合剂可以是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种；和相当于片剂总重量的大于4％至不超过40％的粘合剂。4.根据权利要求1所述的药物组合物，还可以包含有药剂学可接受的载体，如填充剂，助流剂和润滑剂等。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：廉康夫，
申请(专利权)人：北京阜康仁生物制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11