苄氧基苯酞类化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类苄氧基苯酞类化合物（I）、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、Prion病、路易体痴呆、帕金森氏症、亨廷顿氏症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、缺血性脑卒中、出血性脑卒中以及脑外伤引起的神经损伤等疾病；中以及脑外伤引起的神经损伤等疾病；中以及脑外伤引起的神经损伤等疾病；

【技术实现步骤摘要】
苄氧基苯酞类化合物、其制备方法和用途


[0001]本专利技术属药物化学领域，涉及一类苄氧基苯酞类化合物（I）、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、Prion病、路易体痴呆、帕金森氏症、亨廷顿氏症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、缺血性脑卒中、出血性脑卒中以及脑外伤引起的神经损伤等疾病。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病是指由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病总称，包括阿尔茨海默氏病（Alzheimer
’
s disease, AD）、帕金森氏病（Parkinson
’
s disease, PD）、亨廷顿氏病（Huntington disease, HD）、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）等，其发病机制与氧化应激、神经炎症及相应的损伤密切相关。氧化应激是由活性氧（Reactive oxygen species, ROS）自由基介导的，包括超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基等。在正常生理条件下，ROS生成水平与机体抗氧化能力处于动态平衡状态，当ROS的产生超过细胞抗氧化能力则会发生氧化应激（Oxidative stress），而大脑对氧化应激尤为敏感，从而诱发多种神经系统疾病。另有研究发现，血管性痴呆、HIV相关痴呆病、神经性疼痛、青光眼、缺血性脑卒中、出血性脑卒中以及脑外伤引起的神经损伤等也与机体的氧化应激和神经炎症相关。
[0003]目前，人体内已经鉴定并表征了两种单胺氧化酶（Monoamine oxidases），包括MAO
‑
A和MAO
‑
B两种亚型，它们主要负责5
‑
羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素和苯乙胺等生物胺和单胺类神经递质的氧化脱氨，以调节其在大脑和周围组织中的浓度和代谢。MAO
‑
B主要分布于神经胶质类细胞的线粒体外膜中，并以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅酶因子，是脑内对多巴胺进行氧化脱氨的主要酶类。近年研究发现，MAO
‑
B在AD或PD患者大脑中的表达量异常增加，该酶不仅可破坏胆碱能神经元，促进Aβ斑块和神经纤维缠结的产生，同时使脑内多巴胺含量显著下降；此外，在MAO
‑
B催化脱氨的同时还会产生H2O2，而生成的H2O2可与内源性Cu
2+
、Fe
2+
等离子通过芬顿反应（Fenton reaction）产生羟基自由基，而羟基自由基又可损害脂质、蛋白质和核酸，从而使线粒体功能紊乱，最终导致大脑神经元细胞死亡。因此，抑制MAO
‑
B的脱氨作用既可以提高脑内多巴胺的含量，还可以通过减少自由基、活性氧的产生达到抗氧化应激和神经保护的作用；另有研究发现，抑制MAO
‑
B还可提高脑内苯乙胺含量，通过苯乙胺又可刺激多巴胺的释放和抑制多巴胺的重摄取。因此，发现MAO
‑
B的选择性抑制剂对治疗和/或预防神经系统相关疾病具有重要意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术目的在于公开一类苄氧基苯酞类化合物（I）；本专利技术另一目的在于公开该类苄氧基苯酞类化合物（I）的制备方法；本专利技术的又一目的在于公开包含该类苄氧基苯酞类化合物（I）的药物组合物；
本专利技术再一目的在于公开该类苄氧基苯酞类化合物（I）具有多靶点作用，可用于制备治疗和/或预防神经系统相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、Prion病、路易体痴呆、帕金森氏症、亨廷顿氏症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、缺血性脑卒中、出血性脑卒中以及脑外伤引起的神经损伤等疾病。
[0005]本专利技术所公开的苄氧基苯酞类化合物（I）的化学结构通式为：式中：A表示O、S、Se或NR4，R4表示H、C1~C6烷基；R1表示苯甲基、苯乙基、C1~C6烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基，其中烯基中的烯键或炔基中的炔键可在R1的任意可能的位置，但苯酞母核的3
‑
位为饱和碳；苄氧取代基在苯酞母核的4位、5位、6位或7位；R2和R3各自独立地表示H、F、Cl或Br，但R2和R3不同时表示H；所述化合物为R构型、S构型、或R构型和S构型的任意比例混合物。
[0006]本专利技术所公开的苄氧基苯酞类化合物（I）可通过以下方法制备得到：以相应的苄卤类化合物（1）和3
‑
取代羟基苯酞类化合物（2）为原料，在溶剂和碱性条件下缩合即得相应的苄氧基苯酞类化合物（I）；以相应的手性3
‑
取代羟基苯酞类化合物（2）为原料，按照上述方法即可得到相应的苄氧基苯酞类化合物（I）光学异构体，其反应式如下：式中：X表示Cl、Br或I，R1～R3、A的定义以及苄氧取代基在苯酞母核上的位置与化学结构通式（I）相同。
[0007]对于上述合成方法，反应所用溶剂为：C1‑8脂肪醇、C3‑8脂肪酮、乙醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4
‑
二氧六环、苯、甲苯、或乙腈，优选溶剂为：乙醇、异丙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃或甲苯；反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、或C1‑8醇的碱金属盐，优选碱为：氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或甲醇钠；3
‑
取代羟基苯酞类化合物（2）：苄卤类化合物（1）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~3.0：1.0~3.0；反应温度为室温~150℃，优选反应温度为室温~120℃；反应时间为0.5~48小时，优选反应时间为1~20小时。
[0008]本专利技术的起始原料——3
‑
取代羟基苯酞类化合物（2）可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：1、Xiamin H. et al. CN 102260233；2、Fabio B. et al.Tetrahedron 2000, 56(16), 2533
‑
2545；3、Ibraheem W. et al. Tetrahedron Letters, 2021, 67, 152888。
[0009]本专利技术所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种苄氧基苯酞类化合物（I），该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述“治疗有
效量”是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的生物或医药反应的药物或药剂的量；所述“组合物”是指通过将一种以上物质或组份混和而成的产品；所述“药学上可接受的载体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类苄氧基苯酞类化合物，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：式中：A表示O、S、Se或NR4，R4表示H、C1~C6烷基；R1表示苯甲基、苯乙基、C1~C6烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基，其中烯基中的烯键或炔基中的炔键可在R1的任意可能的位置，但苯酞母核的3
‑
位为饱和碳；苄氧取代基在苯酞母核的4位、5位、6位或7位；R2和R3各自独立地表示H、F、Cl或Br，但R2和R3不同时表示H；所述化合物为R构型、S构型、或R构型和S构型的任意比例混合物。2.如权利要求1所述苄氧基苯酞类化合物的制备方法，其特征在于所述化合物可通过以下方法制备得到：式中：X表示Cl、Br或I，R1～R3、A的定义以及苄氧取代基在苯酞母核上的位置与化学结构通式（I）相同；以相应的苄卤类化合物（1）和3
‑
取代羟基苯酞类化合物（2）为原料，在溶剂和碱性条件下缩合即得相应的苄氧基苯酞类化合物（I）。3.如权利要求2所述苄氧基苯酞类化合物的制备方法，其特征在于反应所用溶剂为：C1‑8脂肪醇、C3‑8脂肪酮、乙醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓勇，李维，余光俊，李晶晶，陈雨佳，刘晶，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：