一种塞来昔布的前体药物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种式I所示塞来昔布的前体药物及其制备方法与应用。该化合物具有适宜的溶解度，储存条件下相对稳定，经过药代实验表明在眼组织中能够检测到塞来昔布，并且角膜、结膜、房水中均有分布，达到较高的药物浓度，为优良的塞来昔布前体药物，而对照化合物SZY1907‑P4则几乎未检测到有分布，采用塞来昔布制备的滴眼液在角膜、结膜、房水中的浓度也较低，式I化合物具有显著的吸收优势，在眼组织中的药物浓度显著高于塞来昔布组及对照组SZY1907‑P4，能够制备成液体制剂，如滴眼液和注射液等，用于炎症反应。

【技术实现步骤摘要】
一种塞来昔布的前体药物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及塞来昔布的前体药物及其制备方法与应用。
技术介绍
塞来昔布是一种选择性的抑制环氧化酶-2的消炎镇痛药物，可以抑制前列腺素的产生，减轻炎症水肿和疼痛。在临床上主要治疗膝关节的骨性关节炎导致的关节疼痛以及活动受限。对于风湿、类风湿性关节炎也有很好的治疗效果。另外也能够有效的缓解急、性慢性疼痛。急性疼痛比如外伤、手术导致的疼痛。慢性疼痛比如腰肌劳损、颈型颈椎病以及肱骨内外髁上炎。直接用塞来昔布做成的滴眼液制剂，在眼组织中的浓度较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种塞来昔布的前体药物及其药学上可接受的盐。所述塞来昔布的前体药物其结构式如式I所示：式I所示化合物药学上可接受的盐是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。式I所示化合物药学上可接受的盐包括但不限于柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐、天冬氨酸盐等。本专利技术还提供了上述式I所示化合物的制备方法。本专利技术所提供的式I所示化合物的制备方法，包括下述步骤：1)将式Ⅱ所示的化合物(塞来昔布)与式Ⅲ所示的化合物(Boc-β-丙氨酸)在EDCI/DMAP/三乙胺存在下进行反应，得到式Ⅳ所示的化合物(SZY1907-05)；2)使式Ⅳ所示的化合物与氯化氢的乙酸乙酯溶液进行反应，得到式I所示化合物。上述方法步骤1)中，所述式Ⅱ所示的化合物(与式Ⅲ所示的化合物的摩尔比为1：1.4。上述方法步骤1)中，所述式Ⅱ所示的化合物与EDCI、DMAP、三乙胺的摩尔比依次为2.3：0.32：3上述方法步骤1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为DCM(二氯甲烷)。上述方法步骤1)中，所述反应在室温搅拌条件下进行，TLC监测，至无原料。上述方法步骤1)中，所述反应结束后还包括下述后处理步骤：用3％的稀盐酸洗一次，饱和氯化铵洗一次，饱和氯化钠洗至中性，有机相用硫酸钠干燥，旋干得到白色固体；将白色固体溶于乙醇中，加入等量水，升温回流至完全溶清，缓慢降温，析出产品，抽滤，干燥，得到SZY1907-05。上述方法步骤2)中，所述式Ⅳ所示的化合物与氯化氢的摩尔比为0.05:1.71上述方法步骤2)中，所述反应的反应条件为室温搅拌；反应过程逐步析出固体，TLC监测至无原料。上述方法步骤2)中，所述反应结束后还包括下述后处理步骤：旋干，用乙酸乙酯淋洗固体，收集滤饼，旋干至恒重，得到产品式I所示化合物。本专利技术另一个目的是提供上述式I所示化合物的应用。本专利技术所提供的应用是式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗眼组织炎症药物中的应用。以式I所示的化合物为活性成分制备的预防和/或治疗眼组织炎症药物也属于本专利技术的保护范围。所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。#本专利技术还提供了一种用于预防和/或治疗眼组织炎症的药物或药物组合物，其活性成分包括式I所示化合物或其药学上可接受的盐。上述药物或药物组合物可以按照本领域技术人员已知的常规方法制成液体制剂，如滴眼液和注射液等剂型。本专利技术还保护一种用于预防和/或治疗眼组织炎症的滴眼液。本专利技术所保护的滴眼液，每100ml所述滴眼液中含有下述组分：式I所示化合物0.1g、吐温800.05g、聚氧乙烯40氢化蓖麻油0.45g、氯化钠0.9g、苯扎氯铵0.01g，余量为蒸馏水；所述滴眼液的pH值在5.5-6.5。本专利技术式I所示的化合物，具有适宜的溶解度，储存条件下相对稳定，经过药代实验表明在眼组织中能够检测到塞来昔布，并且角膜、结膜、房水中均有分布，达到较高的药物浓度，为优良的塞来昔布前体药物，而对照化合物SZY1907-P4则几乎未检测到有分布，采用塞来昔布制备的滴眼液在角膜、结膜、房水中的浓度也较低，式I化合物具有显著的吸收优势，在眼组织中的药物浓度显著高于塞来昔布组及对照组SZY1907-P4，能够制备成液体制剂，如滴眼液和注射液等，用于炎症反应。附图说明图1为SZY1907-P3的HNMR谱图。图2为SZY1907-P3的LC-MS谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。实施例1、制备式I所示化合物SZY1907-P3SZY1907-05制备：在三口瓶中加入塞来昔布(20.00g，0.0525mol)，DCM(400mL)，依次加入Boc-β-丙氨酸(0.0735mol)、EDCI(0.121mol)、三乙胺(0.158mol)、DMAP(0.0164mol)；室温搅拌，TLC监测，至无原料。后处理：用3％的稀盐酸洗一次，饱和氯化铵洗一次，饱和氯化钠洗至中性，有机相用硫酸钠干燥，旋干得到白色固体；将白色固体溶于乙醇中，加入等量水，升温回流至完全溶清，缓慢降温，析出产品，抽滤，干燥，得到SZY1907-05，收率约为95％，纯度大于98％。状态：白色固体。SZY1907-P3的制备在三口瓶中加入SZY1907-05(28.00g,0.05mol)，然后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3.8mol/L，450mL)，反应过程逐步析出固体，TLC监测至无原料。后处理：旋干，用200mL乙酸乙酯淋洗固体，收集滤饼，旋干至恒重。得到产品，收率约85％，纯度大于99％。状态：白色固体。1HNMRH2Oδ:7.55-7.53(d,J＝7.6Hz,2H),6.83-6.81(d,J＝6.8Hz,2H),6.54-6.46(m,4H),6.15(s,1H),3.05-3.04(m,2H),2.64(m,2H),1.76(m,3H),LC-MS:m/z＝453.5(M+1).结构确证结果见图1、2。实施例2、SZY1907-P3的不同盐型的制备1：SZY1907-P3的柠檬酸盐制备：将SZY1907-P3溶于水中，滴加1mol/L氢氧化钠，至有固体析出，抽滤，干燥，取100mg溶于甲醇中，加入42mg柠檬酸，搅拌30分钟至澄清，旋干甲醇，得140mg柠檬酸盐。2：SZY1907-P3的反丁烯二酸盐制备：...

【技术保护点】
1.如式I所示化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.如式I所示化合物或其药学上可接受的盐：





2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I所示化合物药学上可接受的盐包括柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐、天冬氨酸盐。


3.权利要求1所述式I所示化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将式Ⅱ所示的化合物与式Ⅲ所示的化合物在EDCI/DMAP/三乙胺存在下进行反应，得到式Ⅳ所示的化合物；



2)使式Ⅳ所示的化合物与氯化氢的乙酸乙酯溶液进行反应，得到式I所示化合物。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1：1.4；
所述步骤1)中，所述式Ⅱ所示化合物与EDCI、DMAP、三乙胺的摩尔比依次为2.3：0.31：3；
所述步骤1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为DCM；
所述步骤1)中，所述反应在室温搅拌条件下进行，TLC监测，至无原料。


5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述反应结束后还包括下述后...

【专利技术属性】
技术研发人员：王延东，刘国强，刘伟，
申请(专利权)人：上海英诺富成生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31