抗真菌水溶性前药及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种抗真菌水溶性前药及其制备方法。其结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，n为0时，R

【技术实现步骤摘要】
抗真菌水溶性前药及其制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及抗真菌水溶性前药及其制备方法。
技术介绍
伊曲康唑(Itraconazole)为新一代三唑类高效广谱抗真菌药，可结合真菌细胞色素P450同工酶，抑制其麦角甾醇合成。本品对皮肤癣菌、念珠菌属、新生隐球菌、糠秕孢子菌属、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌等感染有效。式1所示化合物为伊曲康唑的代谢物之一，具有与伊曲康唑近似的抗真菌活性(伊曲康唑和羟基伊曲康唑体外抗菌活性比较；中国真菌学杂志，2013-01-009)，其对多种真菌具有抑制活性(见PCT,WO00/66100,2R,4S-hydroxyitraconazoleisomers)。伊曲康唑不溶于水，难于做成液体制剂，因此市售伊曲康唑注射液需要采用环糊精包合等技术，通过大量辅料制备成注射液，而环糊精类化合物具有溶血等副作用，具有较大的安全隐患，从而加大了临床使用的风险。因此寻找一个具有适宜溶解度、溶液稳定性好、无刺激性的抗真菌化合物尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种化合物，其结构通式如式Ⅰ所示：上述式Ⅰ中，n可为0-4的整数；n为0时，R1为甲基，R2为H；n为1-4的整数(具体可为1、2、3或4)时，R1为H、-CH3或-C2H5，R2为H或NH2。具体的，式Ⅰ所示化合物具有代表意义的形式如下：上述式Ⅰ所示化合物药学上可接受的盐和其光学异构体也属于本专利技术的保护范围。上述式Ⅰ所示化合物通过包括如下步骤的方法制备得到：使得式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生酯化反应，得到式Ⅰ所示化合物；上述式Ⅲ中，n可为0-4的整数；n为0时，R1为甲基，R2为H；n为1-4的整数(具体可为1、2、3或4)时，R1为H、-CH3或-C2H5，R2为H或NH2。上述方法中，式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比可为：1-2:1；所述酯化反应在碳二亚胺催化下进行；所述碳二亚胺具体可为EDCI；所述酯化反应在碱性条件下进行，所述酯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷；所述酯化反应的温度可为20-60℃，具体可为45℃；所述酯化反应的时间可为10-15h，具体可为12h。上述式Ⅰ所示化合物在制备抗真菌药物或制备预防和/或治疗由真菌引起的疾病的药物中的应用也属于本专利技术的保护范围。所述应用中，所述真菌可为：念珠菌属、隐球菌属、曲霉属真菌；具体可为：白念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、新生隐球菌或烟曲霉。本专利技术还提供一种用于抗真菌的液体制剂，所述用于抗真菌的液体制剂以上述式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体为活性成分。所述液体制剂具体可为注射剂；所述液体制剂以水为溶剂，不含助溶剂，具体地，所述液体制剂中可以不含环糊精。与式Ⅰ所示化合物具有类似的抗真菌活性，我们制备了系列化合物，通过筛选获得实施例1-6化合物，实施例1-6化合物具有较好的溶解性，在pH5-6时的溶解度能够满足制备注射液的要求，在pH5-6时化合物1-6配制的溶液在2-8℃时较室温更稳定，所制备的溶液在血浆中能够部分通过酶的孵育转化成伊曲康唑，说明化合物1-6可以成为式Ⅰ所示化合物的前体药物，由化合物1-6所制备的溶液无刺激性、溶血性，适于制备成注射液。附图说明图1为本专利技术实施例1中制备化合物1的合成路线图。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1、化合物1的合成根据图1所示的合成路线图合成化合物1，具体步骤如下：1.1、SZY1402-3的合成：50L反应釜中依次加入起始物料1(2kg)，起始物料2(1.3kg)和二甲基亚砜(20L)，搅拌均匀，加入碳酸钾(3.5kg)，升温至130℃搅拌反应20h。HPLC监测至原料消失，将反应液温度降至室温，倾入到20L冰水中，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用水淋洗至滤液pH为中性，滤饼烘干得2.15kg化合物SZY1402-3。1.2、SZY1402-4的合成：50L反应釜中依次加入化合物SZY1402-3(1.5kg)，甲醇(14L)，乙酸(4.5L)和湿钯炭(150g)，搅拌均匀，室温下常压氢化反应20h。HPLC监测至原料消失，向反应液中加入9.0L水和1.5L浓盐酸，搅拌30分钟，通过硅藻土过滤除去钯炭，滤液减压浓缩除去甲醇，浓缩液在冰水浴降温下用氢氧化钠溶液调pH＝13，抽滤，滤饼用水淋洗至滤液pH为中性，滤饼晾干得到1.3kg化合物SZY1402-4。1.3、SZY1402-7的合成：50L反应釜中依次加入化合物SZY1402-4(1.3kg)，碳酸钾(1.27kg)和二氧六环(20L)，搅拌均匀，降温至5-10℃，将化合物5(943g)的二氧六环溶液缓慢滴加到反应液中，滴毕，20℃搅拌反应2小时。HPLC监测至原料消失。向反应液中加入一水水合肼(700ml)和二氧六环(5L)，反应液升温至80℃反应2小时，HPLC监测至原料消失。反应液降至室温，向反应液中加入20L水，搅拌30分钟，抽滤，滤饼用水淋洗至滤液pH为中性，40℃鼓风干燥得1.45kg化合物SZY1402-7。1.4、SZY1402-8的合成：20L三口瓶中依次加入DMF(13L)，化合物SZY1402-7(1.3kg)和醋酸甲脒(603g)，室温搅拌1小时，将2.65L冰乙酸加入到反应液中，然后升温至70℃反应2h。HPLC监测至原料消失。反应液降至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗，抽至近干，滤饼再次用无水乙醇打浆1h，抽滤，滤饼40℃鼓风干燥得1.2kg化合物SZY1402-8。1.5、SZY1402-10的合成：3L烧瓶内分别加入化合物SZY1402-8(100g)，3-氯-2-丁酮(60g)，碳酸钾(120g)和DMF(1L)，搅拌均匀，然后升温至80℃反应3h。HPLC监测原料消失，将反应液导入到冰水中(3L)，过滤，收集滤饼，水淋洗至滤液呈中性，滤饼鼓风干燥得130g化合物SZY1402-10。1.6、SZY1402-11的合成：5L三口瓶中化合物SZY1402-10(130g)，溶于甲醇(2L)，与0度下分次加入硼氢化钠(30g)，加毕搅拌2小时，监测原料消失。减压除去一半溶剂，然后反应液倒入3L水中，二氯甲烷萃取(1.0L*3)，干燥浓缩得70g化合物SZY1402-11.1.7、SZY1402-12的合成：...

【技术保护点】
1.一种化合物，其结构式如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
20191226 CN 20191136341351.一种化合物，其结构式如式Ⅰ所示：



式Ⅰ中，n为0-4的整数；
n为0时，R1为甲基，R2为H；
n为1-4的整数时，R1为H、-CH3或-C2H5，R2为H或NH2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式Ⅰ所示化合物具有代表意义的形式如下：








3.权利要求1或2所述化合物药学上可接受的盐或其光学异构体。


4.制备权利要求1中式Ⅰ所示化合物的方法，包括如下步骤：
使得式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生酯化反应，得到式Ⅰ所示化合物；



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【专利技术属性】
技术研发人员：刘伟，刘国强，王延东，
申请(专利权)人：上海英诺富成生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31