抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用。其结构式如式I所示。所述化合物具有较好的抗真菌效果及水溶性，能够制备抗真菌的液体制剂用于临床真菌感染的治疗及预防，通过手性合成而得到的光学异构体SRSS构型光学异构体为抗真菌活性最佳构型。

Antifungal water soluble compounds and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
伊曲康唑(Itraconazole)为新一代三唑类高效广谱抗真菌药，可结合真菌细胞色素P450同工酶，抑制其麦角甾醇合成。本品对皮肤癣菌、念珠菌属、新生隐球菌、糠秕孢子菌属、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌等感染有效。伊曲康唑不溶于水，难于做成液体制剂，因此市售伊曲康唑注射液需要采用环糊精包合等技术，通过大量辅料制备成注射液，而环糊精类化合物具有溶血等副作用，具有较大的安全隐患，从而加大了临床使用的风险。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种化合物，其结构式如式I所示：式I，上述式I中，R1可为氨基或羧基；R2、R3可独立地选自H、C1-C5的烷基，卤素或氨基取代的C1-C5的烷基、苯环、卤素或氨基或羟基取代的苯环、或R2和R3构成C3-C6的环烷基、卤素或氨基或羟基取代的C3-C6的环烷基；Y可为(-CH2)n-(即n个相连的亚甲基)，其中n＝0-18的整数，或n(n大于等于2时)个相连的亚甲基中可以有一对不饱和双键。本专利技术所提供的化合物，为，式I所示化合物的外消旋体，或式I所示化合物的各种构型的光学异构体，具体可为如下所示的SRSS构型的光学异构体；R1可为氨基或羧基；R2、R3可独立地选自H、C1-C5的烷基，卤素或氨基取代的C1-C5的烷基、苯环、卤素或氨基或羟基取代的苯环、或R2和R3构成C3-C6的环烷基、卤素或氨基或羟基取代的C3-C6的环烷基；Y可为(-CH2)n-，其中n＝0-18的整数，或n(n大于等于2时)个相连的亚甲基中可以有一对不饱和双键。式I中R1为羧基时，本专利技术所提供的化合物，还包括式I所示化合物的钠盐、钾盐、镁盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙胺盐中的任意一种。式I中R1为氨基时，本专利技术所提供的化合物，还包括式I所示化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等药用有机酸盐或无机酸盐。本专利技术所提供的化合物，可为如下化合物中的一种：n＝16，R1＝-NH2，R2＝H，R3＝H；上述式I所示化合物，通过包括如下步骤的方法制备得到：使得式II所示化合物与式III所示化合物发生酯化反应，得到式I所示化合物；上述式III所示化合物中，R1、R2、R3和Y的定义同式I中R1、R2、R3和Y的定义，上述方法中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比可为：3-1：1；所述酯化反应在碳二亚胺催化下进行；所述碳二亚胺具体可为EDCI；所述酯化反应在碱性条件下进行，所述酯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷；所述酯化反应的温度可为30-60℃，具体可为45℃；所述酯化反应的时间可为6-15h，具体可为12h。上述方法中，式II所示化合物可通过图1所示的反应流程图制备得到。具体操作如下：将化合物1(200g,0.75mol)，化合物2(131g，0.83mol)溶于二甲基亚砜(2000mL)中，然后加入碳酸钾(312g，2.26mol)，加完后升温至130度搅拌过夜。次日TLC监测原料消失，将反应液倾入到6000mL冰水中，搅拌30分钟，过滤收集滤饼，减压烘干得220g化合物3；2000mL氢化瓶中分别加入化合物3(50g，0.160mol)，甲醇(500mL)，乙酸(125mL)和钯炭(10g)于50Psi压力下氢化室温反应过夜，TLC监测原料消失，向反应液中加入300mL水和100mL浓盐酸，搅拌30分钟，通过硅藻土过滤除去钯炭，滤液减压浓缩除去甲醇，剩余物在冰水浴降温下用氢氧化钠溶液调pH＝13，过滤收集滤饼，减压烘干得40g化合物4；5000mL三口瓶中分别加入化合物4(160g，0.565mol)，碳酸氢钠(95g，1.131mol)四氢呋喃(1600mL)和水(1500mL)，降温至0度，将化合物5(126g，0.622mol)的四氢呋喃溶液缓慢滴加到反应液中，滴加完后0度搅拌2小时；TLC监测原料消失，向反应液中加入1500mL水，搅拌30分钟，过滤收集滤饼，减压干燥得240g化合物6；5000mL三口瓶中分别加入化合物6(270g，0.603mol)一水水合肼(177g，3.01mol)和二氧六环(2000mL)，反应液升温至100度反应1小时，TLC监测原料消失；向反应液中加入2000mL冰水，降至室温过滤，收集滤饼，减压干燥得170g化合物7；2000mL三口瓶中分别加入DMF(1000mL)，化合物7(100g，0.293mol)和醋酸甲脒(122g，1.173mol)，室温搅拌1小时后将200mL醋酸加入到反应液中，然后升温至80度反应过夜；次日TLC液质监测原料消失，反应液降温至0度，过滤收集滤饼，减压干燥得80g化合物8；500mL单口瓶分别加入化合物8(10g，28.5mmol)，化合物9(6g，5mmol)，碳酸钾(12g，85.5mmol)和DMF(100mL)，然后升温至80度反应过夜。LCMS监测原料消失，将反应液导入到冰水中(300mL)，过滤收集滤饼，减压干燥得13g化合物10；500mL三口瓶中化合物10(13g，32mmol)，溶于甲醇(200mL)，与0度下分次加入硼氢化钠(3g，64mmol)，加毕搅拌2小时，监测原料消失。减压除去一半溶剂，然后反应液倒入300mL水中，二氯甲烷萃取(100mL*3)，干燥浓缩得7g化合物11；将化合物11(12g，29.2mmol)溶于氢溴酸(120mL)，于120度下搅拌过夜，TLC监测原料消失。减压除去溶剂。剩余物加入200mL水，搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥得15g化合物12，直接用于下一步；100ml单口瓶中加入化合物12(5g，12.2mmol)，化合物13(5.5g，13.4mmol)，氢氧化钾(3.4g，61mmol)和DMF(50mL)，升温80度搅拌过夜，监测原料消失；反应液倒入150mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL*4)，干燥浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50；1)得3g化合物14消旋体(即式II所示化合物)。上述方法还可进一步包括对得到的消旋体进行分离得到单一构型的异构体，即SRRS构型、SRSR构型、RSRS构型、RSSR构型、SRRR构型、SRSS构型、RSRR构型或RSSS构型；将上述单一构型的化合物与式III所示化合物发生酯化反应，得到相应构型的酯化反应产物，即单一构型的式I所示化合物。上述式I所示化合物在制备抗真菌药物或制备预防和/或治疗由真菌引起的疾病的药物中的应用也属于本专利技术的保护范围。所述应用中，所述真菌可为：念珠菌属、隐球菌属、曲霉属真菌；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其结构式如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其结构式如式I所示：



式I中，R1为氨基或羧基；R2、R3独立地选自H、C1-C5的烷基，卤素或氨基取代的C1-C5的烷基、苯环、卤素或氨基或羟基取代的苯环、或R2和R3构成C3-C6的环烷基、卤素或氨基或羟基取代的C3-C6的环烷基；
Y为(-CH2)n-，其中n＝0-18的整数，或n个相连的亚甲基中可以有一对不饱和双键。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物，为，式I所示化合物的外消旋体，或式I所示化合物的各种构型的光学异构体。


3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述化合物，为，如下所示的SRSS构型的光学异构体；



R1为氨基或羧基；R2、R3独立地选自H、C1-C5的烷基，卤素或氨基取代的C1-C5的烷基、苯环、卤素或氨基或羟基取代的苯环、或R2和R3构成C3-C6的环烷基、卤素或氨基或羟基取代的C3-C6的环烷基；
Y为(-CH2)n-，其中n＝0-18的整数，或n个相连的亚甲基中可以有一对不饱和双键。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于：所述化合物中，R1为羧基时，所述化合物还包括式I所示化合物的钠盐、钾盐、镁盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙胺盐中的任意一种；
R1为氨基时，所述化合物还包括式I所示化合物的药用有机酸盐或无机酸盐，具体可为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐。


5.制备权利要求1-4中任一项所述的式I所示化合物的方法，包括：
使得式II所示化合物与式III所示化合物发生酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘伟，刘国强，
申请(专利权)人：上海英诺富成生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31