一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，尤其是一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法；所述制备方法包括以下步骤：S1式V所示化合物经重氮化反应制备式

【技术实现步骤摘要】
一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其是一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]艾沙康唑由日本安斯泰来研发，2015年3月6日FDA批准的抗真菌药物，现阶段艾沙康唑的主要工艺路线有以下几种：路线一：由CN00815329.9公开了化合物以及盐的离子部分及代谢产物艾沙康唑中间体的小试合成路线：活性胺与格氏试剂反应形成酮，酮进一步形成环氧化，三氮唑开环，脱保护及拆分，再环氧化，开环引入氰基，氰基形成硫代酰胺，最后关环成噻唑。
[0003]路线二：由专利US20040176432提供，关键原料为3
‑
炔基
‑
R
‑2‑
丁醇；；路线三：以2'5'
‑
二氟
‑2‑
[1
‑
（1H
‑
1,2,4
‑
三唑基）]苯乙酮为起始原料，专利US20110087030A1有如下工艺：
路线四：雷夫康唑专利EP1231210衍生路线，大致如下：路线五：通过reformatsky反应，用VT001原料为起始实验物料，参考专利US20040176432和专利CN104507917设计如下：
以上的多种制备方法各有优缺点，但无论哪种合成方法，在接入1,2,4
‑
三氮唑环时都容易产生三氮唑4号位反应的副产物。影响了中间体及产品纯度和收率。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种在接入1,2,4
‑
三氮唑环时可以避免三氮唑4号位反应的副产物，从而提高产品纯度和收率的艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法。
[0005]为实现上述目的，本专利技术中采用的技术方案如下：一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：S1式V所示化合物4
‑
氨基
‑1‑
((3R)
‑2‑
氧代
‑3‑
((四氢化
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基）丁基)
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
氯鎓盐经重氮化反应制备式
Ⅵ
所示化合物(3R)
‑3‑
((四氢化
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁
‑2‑
酮：S2式VI所示化合物(3R)
‑3‑
((四氢化
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁
‑2‑
酮经格氏反应、左旋樟脑磺酸脱保护制得式VII所式化合物(2S,3R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁基
‑
2,3
‑
二醇左旋樟脑磺酸盐：
S3式VII所式化合物(2S,3R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁基
‑
2,3
‑
二醇左旋樟脑磺酸盐经环氧化步骤制得艾沙康唑关键中间体I：。
[0006]进一步的，所述步骤S1的具体步骤为：在溶剂的存在下，将式V所示化合物与冰醋酸混合均匀，滴加重氮化试剂进行重氮化反应。
[0007]进一步的，所述步骤S1中，重氮化反应中采用的重氮化试剂为亚硝酸钠，亚硝酸异丙酯，亚硝酸异戊酯，亚硝酸戊酯和亚硝酸丁酯中的一种；优选亚硝酸异戊酯；所述步骤S1中的反应溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种；优选为二氯甲烷。
[0008]进一步的，所述步骤S1滴加重氮化试剂的温度为0
‑
30℃，优选为0
‑
10℃，滴毕控制反应温度0
‑
10℃，滴加及保温反应时间为1
‑
10小时；优选为2
‑
6小时。
[0009]进一步的，所述步骤S1中，4
‑
氨基
‑1‑
((3R)
‑2‑
氧代
‑3‑
((四氢化
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基）丁基)
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
氯鎓盐与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1.0:（0.9
‑
1.3）；优选为1.0:（0.9
‑
1.1）。
[0010]进一步的，所述步骤S2中的具体步骤为：在溶剂的存在下，滴加格氏试剂，反应完全得到的产物在与左旋樟脑磺酸成盐得到式VII所式化合物。
[0011]进一步的，所述步骤S2中的反应温度为10℃至50℃；优选为20℃至30℃；所述步骤S2中的反应时间为2
‑
10小时；优选为3
‑
5小时；所述步骤S2中的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种；优选为甲基四氢呋喃。
[0012]进一步的，所述步骤S2中(3R)
‑3‑
((四氢化
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁
‑2‑
酮（式VI）与格氏试剂的摩尔比为1.0:（0.8
‑
1.2）；优选为1.0:（1.0
‑
1.1）。
[0013]进一步的，所述步骤S3中(2S,3R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁基
‑
2,3
‑
二醇左旋樟脑磺酸盐（式VII）的中和游离所选碱为三乙胺、三正丁胺中的一种；优选为三乙胺。
[0014]进一步的，所述步骤S3中的环氧化反应时间为8
‑
20小时；优选为10
‑
15小时；所述步骤S3中的环氧化反应温度为0℃至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：S1式V所示化合物4
‑
氨基
‑1‑
((3R)
‑2‑
氧代
‑3‑
((四氢化
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基）丁基)
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
氯鎓盐经重氮化反应制备式
Ⅵ
所示化合物(3R)
‑3‑
((四氢化
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁
‑2‑
酮：S2式VI所示化合物(3R)
‑3‑
((四氢化
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁
‑2‑
酮经格氏反应、左旋樟脑磺酸脱保护制得式VII所式化合物(2S,3R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁基
‑
2,3
‑
二醇左旋樟脑磺酸盐：S3式VII所式化合物(2S,3R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁基
‑
2,3
‑
二醇左旋樟脑磺酸盐经环氧化步骤制得艾沙康唑关键中间体I：。2.根据权利要求1所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1的具体步骤为：在溶剂的存在下，将式V所示化合物与冰醋酸混合均匀，滴加重氮化试剂进行重氮化反应。3.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑类药物关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，重氮化反应中采用的重氮化试剂为亚硝酸钠，亚硝酸异丙酯，亚硝酸异戊酯，亚硝酸戊酯和亚硝酸丁酯中的一种；所述步骤S1中的反应溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，税波，杨鹏，余长泉，王威，许华侨，郭士超，刘正伟，吕伟，
申请(专利权)人：重庆桦冠生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：