一种褪黑素的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种褪黑素的制备方法，所述方法包括为：以3

【技术实现步骤摘要】
一种褪黑素的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学合成领域，具体是一种褪黑素的制备方法。

技术介绍

[0002]褪黑素(Melatonin，简称MT)又名褪黑激素、松果体素，化学结构为N
‑
乙酰基
‑5‑
甲氧基色胺、分子式为C
13
N2H
16
O2、分子量为232.28、熔点为116～118℃，其纯品在自然状态下为淡黄色叶片状晶体。褪黑素的主要药理活性表现在生物钟睡眠觉醒的节律平衡、改善睡眠，增强免疫力，抑制肿瘤、提高记忆力、抗焦虑、改善骨质疏松、治疗痴呆症、清除自由基、延缓衰老等多重作用。因此，褪黑素的作用疗效和市场价值举足轻重、不可替代。
[0003]目前，关于褪黑素的化学合成方法有以下几种类型：
[0004](1)以4
‑
氯
‑1‑
丁醇和4
‑
甲氧基苯胺为原料，化学合成线路为：
[0005][0006]这种路线的优点在于合成线路简练、原料易得，不足之处在于4
‑
氯丁醛需要通过氯铬酸吡啶盐氧化、同时产生胶状四价铬盐，需要柱层析分离，这样导致生产周期长，并且铬盐致癌污染环境，在用氯化亚锡进行还原反应的过程中需要
‑
20℃低温反应条件，成本太大；
[0007](2)以5
‑
甲氧基吲哚为原料，化学合成线路为：
[0008][0009]这种路线的优点在于反应步骤少、操作简单，不足之处在于较多地使用了无水乙醚作溶剂,造成易燃易爆、且还原剂氢化铝锂价格昂贵使得生产成本高；
[0010](3)以丙烯腈和丙二酸二乙酯为原料，化学合成线路为：
[0011][0012]该路线的优点在于常压下把腈基还原为胺基时避免了高压氢化、合成总收率达到25％，不足之处在于反应需要较长的时间，产物纯度不高；
[0013](4)以1,3
‑
二溴丙烷、邻苯二甲酰胺钾、对甲氧基苯胺为原料，化学合成线路为：
[0014][0015]这种路线的优点在于大大缩短了反应时间、产品纯度高，不足之处在于反应条件需要提供大量的能耗,不符合当今时代提出的低碳节约型社会的需求理念。
[0016]因此,现在急需探索出来一条新的褪黑素的工业化合成路线,以实现原料易得、操作简单、安全环保、经济效益高的目的。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，而提供一种褪黑素的制备方法。这种方法原料易得、操作简单、安全环保、经济效益高。
[0018]实现本专利技术目的的技术方案是：
[0019]一种褪黑素的制备方法，所述制备方法的通式如下：
[0020][0021]上述褪黑素的制备方法包括如下步骤：
[0022]1)在三口圆底烧瓶中，加入3
‑
氨基1
‑
丙基醇和HBr，3
‑
氨基1
‑
丙基醇、48％HBr的摩尔比为1：2.5～3.5，搅拌均匀升温至回流，回流反应时间14
‑
18小时，然后在真空下从混合物中蒸馏水和HBr后，进一步真空干燥得到棕色固体3
‑
溴丙胺氢溴酸盐；
[0023]2)在三口圆底烧瓶中，加入3
‑
溴丙胺氢溴酸盐、乙酸酐水溶，3
‑
溴丙胺氢溴酸盐、乙酸酐的摩尔比为1：0.9～1.2，搅拌均匀，冰水浴降温，往里面加入碳酸氢钠，控温反应；反应结束后用乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥混合物，收集有机相浓缩得到第一粗品，第一粗品采用硅胶快速柱色谱纯化产物N
‑
(3
‑
溴丙基)醋胺石；
[0024]3)在三口圆底烧瓶中，加入甲醇钠、MeOH搅拌均匀，甲醇钠的当量为0.5～1.0，再往圆底烧瓶里面滴加乙酰乙酸甲酯，加热回流后，再降温至零度以下，加入N
‑
(3
‑
溴丙基)醋胺石，N
‑
(3
‑
溴丙基)醋胺石、乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1：1～1.3，然后加热回流，反应结束后冷却真空浓缩，然后加入水、二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥、然后浓缩得到产品5
‑
乙酰氨基
‑2‑
乙酰戊酸乙酯；
[0025]4)在三口圆底烧瓶中，加入对甲氧基苯胺、浓盐酸搅拌均匀，浓盐酸的当量为2.0～3.0，降温冷却，加入亚硝酸钠水溶液，控温反应，得到对甲氧基苯重氮盐溶液；
[0026]5)在三口圆底烧瓶中，加入步骤3)得到的产品5
‑
乙酰氨基
‑2‑
乙酰戊酸乙酯、MeOH、乙酸钠、搅拌均匀，在室温搅拌反应，然后降温，往三口圆底烧瓶里面加入步骤4)的产品对甲氧基苯重氮盐溶液，在室温下搅拌反应；反应结束后，用二氯甲烷萃取，水洗涤至中性pH，浓缩得到产物；往浓缩得到的产物里面加入甲醇，转移到反应圆底烧瓶搅拌至回流反应，往圆底烧瓶里面缓慢加入稀盐酸甲醇溶液，冷却低温析出固体，过滤，用冷甲醇洗涤得到第二粗品；将得到的第二粗品转移到三口圆底烧瓶中，往里面加入氢氧化钾水溶液，加热回流反应，TLC监测反应完全；缓慢加入稀盐酸酸化，回流反应，TLC监测反应完全，冷却，过滤得到褪黑素，其中，5
‑
乙酰氨基
‑2‑
乙酰戊酸乙酯、对甲氧基苯重氮盐的摩尔比为1：1.0～1.2。
[0027]优选地，步骤1)中所述的3
‑
氨基1
‑
丙基醇、48％HBr的摩尔比为1:3。
[0028]优选地，步骤1)中所述的回流反应时间为16小时。
[0029]优选地，步骤2)中所述的3
‑
溴丙胺氢溴酸盐、乙酸酐的摩尔比为1:1。
[0030]优选地，步骤3)中所述的N
‑
(3
‑
溴丙基)醋胺石、乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1。
[0031]优选地，步骤3)中所述的甲醇钠的当量为0.67。
[0032]优选地，步骤4)中所述的浓盐酸的当量为2.43。
[0033]优选地，步骤5)中所述的5
‑
乙酰氨基
‑2‑
乙酰戊酸乙酯、对甲氧基苯重氮盐的摩尔比为1：1。
[0034]这种方法原料易得、操作简单、安全环保、经济效益高。
附图说明
[0035]图1为实施例中制备的褪黑素的核磁共振氢谱图；
[0036]图2为实施例中制备的褪黑素的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0037]下面结合附图和实施例对本专利技术的内容做进一步的阐述，但不是对本专利技术的限定。
[0038]实施例：
[0039]一种褪黑素的制备方法，所述制备方法的通式如下：
[0040][0041]上述褪黑素的制备方法包括如下步骤：
[0042]1)将3
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种褪黑素的制备方法，其特征在于，所述制备方法的通式如下：2.根据权利要求1所述的褪黑素的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：1)在三口圆底烧瓶中，加入3
‑
氨基1
‑
丙基醇和HBr，3
‑
氨基1
‑
丙基醇、48％HBr的摩尔比为1：2.5～3.5，搅拌均匀升温至回流，回流反应时间14
‑
18小时，然后在真空下从混合物中蒸馏水和HBr后，进一步真空干燥得到棕色固体3
‑
溴丙胺氢溴酸盐；2)在三口圆底烧瓶中，加入3
‑
溴丙胺氢溴酸盐、乙酸酐水溶，3
‑
溴丙胺氢溴酸盐、乙酸酐的摩尔比为1：0.9～1.2，搅拌均匀，冰水浴降温，往里面加入碳酸氢钠，控温反应；反应结束后用乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥混合物，收集有机相浓缩得到第一粗品，第一粗品采用硅胶快速柱色谱纯化产物N
‑
(3
‑
溴丙基)醋胺石；3)在三口圆底烧瓶中，加入甲醇钠、MeOH搅拌均匀，甲醇钠的当量为0.5～1.0，再往圆底烧瓶里面滴加乙酰乙酸甲酯，加热回流后，再降温至零度以下，加入N
‑
(3
‑
溴丙基)醋胺石，N
‑
(3
‑
溴丙基)醋胺石、乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1：1～1.3，然后加热回流，反应结束后冷却真空浓缩，然后加入水、二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥、然后浓缩得到产品5
‑
乙酰氨基
‑2‑
乙酰戊酸乙酯；4)在三口圆底烧瓶中，加入对甲氧基苯胺、浓盐酸搅拌均匀，浓盐酸的当量为2.0～3.0，降温冷却，加入亚硝酸钠水溶液，控温反应，得到对甲氧基苯重氮盐溶液；5)在三口圆底烧瓶中，加入步骤3)得到的产品5
...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘英明，唐海涛，朱宇，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：