胶原蛋白1翻译抑制剂和其使用方法技术

本发明专利技术涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；酒精性脂肪性肝炎；以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。[转续页]

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胶原蛋白1翻译抑制剂和其使用方法


[0001]本专利技术涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；酒精性脂肪性肝炎；以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

技术介绍

[0002]纤维结缔组织的形成是由于损伤或炎症引起的组织损伤后正常愈合过程的一部分。在此过程期间，包含巨噬细胞的激活的免疫细胞刺激成纤维细胞的增殖和激活，其进而沉积结缔组织。然而，结缔组织的异常或过度产生可能导致纤维材料的累积，使得其干扰组织的正常功能。纤维化生长可能增殖并侵入健康的周围组织，即使在原始损伤愈合之后亦如此。在修复或反应过程中发生的过度结缔组织的这种异常形成被称为纤维化。
[0003]许多药剂引起纤维化过程的激活并且响应于组织损伤、炎症和氧化应激而被释放。无论起始事件如何，所有纤维化疾病的共同特征是将组织驻留成纤维细胞转化成分泌I型胶原蛋白的产生ECM的肌成纤维细胞。当前程序通过抑制单一纤维化诱导信号来间接靶向肌成纤维细胞激活和胶原蛋白分泌。
[0004]从生理学上讲，纤维化起到沉积结缔组织的作用，这可以消除下层器官或组织的结构和功能。由胞外基质(ECM)蛋白的病理学累积所定义，纤维化导致受影响组织的瘢痕形成和增厚，从而干扰正常的器官功能。在各种病状中，纤维化组织的形成的特征在于异常大量的胶原蛋白的沉积。胶原蛋白的合成还涉及许多其它病理学病状。例如，与原发性或继发性纤维化相关的临床病状和病症，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症的特征在于结缔组织的过度产生，这导致正常组织结构和功能的破坏。这些疾病最好可以依据细胞功能的紊乱来解释，其主要表现是胶原蛋白的过度合成和沉积。胶原蛋白在纤维化中的作用促使人们尝试开发抑制其累积的药物。
[0005]胶原蛋白的过度累积是特征在于组织纤维化的各种临床病状的主要病理学特征。这些病状包含局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。胶原蛋白沉积是不同形式的皮肤纤维化的特征，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。在胶原蛋白的正常生物化学的理解方面的最新进展允许我们定义胶原蛋白生物合成和降解的特定水平，在所述水平下，药理学干预可以导致组织中的胶原蛋白沉积减少。此类化合物可以潜在地为我们提供新型手段来减少疾病中的过度胶原蛋白累积。
[0006]肝的纤维化(在本文中也称为肝纤维化)可以由各种类型的慢性肝损伤引起，尤其是在涉及炎性组分的情况下。自限性急性肝损伤(例如，急性病毒性甲型肝炎)即使是暴发性的，也不一定扭曲支架架构，并且因此通常不引起纤维化，尽管肝细胞丢失。然而，如慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病和毒物暴露、毒素暴露或药物暴露等因素可能由于肝毒性化学物质暴露而导致慢性肝损伤和肝纤维化。由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其
它形式的损伤引起的肝瘢痕形成也可能导致肝纤维化。
[0007]纤维化本身不一定是有症状的，然而，所述纤维化可能导致门静脉高压症或肝硬化的发展，在所述门静脉高压症中瘢痕形成扭曲通过肝的血流，在肝硬化中瘢痕形成导致正常肝结构的破坏和肝功能障碍。这些病理中的每种病理的程度决定肝纤维化病症的临床表现。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，很大程度上不损害实质。结果是门静脉高压症，而不损害肝细胞功能。
[0008]治疗
[0009]已经报道了开发用于治疗各种病症的抗纤维化剂的尝试。然而，在慢性损伤或反复损伤数月或数年后形成的已确定的纤维化的治疗仍然是一个挑战。
[0010]旨在逆转纤维化的治疗通常对于长期使用而言毒性太大(例如，皮质类固醇、青霉胺)或不具有经证实的功效(例如，秋水仙碱)。
[0011]许多患者对纤维化病症的可用治疗没有反应，并且长期治疗受到毒性和副作用的限制。因此，仍然需要开发旨在减少纤维化的治疗方式。开发用于已确定的肝硬化和门静脉高压症以及用于减轻纤维化的安全且有效的治疗将是非常有益的。
[0012]用抗炎性药物(强的松(prednisone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)和N
‑
乙酰基
‑
l
‑
半胱氨酸(N
‑
acetyl
‑
l
‑
cysteine，NAC))的组合治疗特发性肺纤维化(IPF)的尝试未能改善结果，反而增加了死亡率。2014年，两种药物——机制尚不清楚的药物吡非尼酮以及酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布——被批准用于治疗IPF，主要是基于其能够减少用力肺活量(FVC)的降低并减缓疾病进展的速度。然而，迄今为止，尚不清楚这些药物是否能改善如呼吸困难和咳嗽等症状，或者这些药物对功能衰退的有益作用是否能转化为增加的存活率。
[0013]本专利技术的化合物针对激活的成纤维细胞和胶原蛋白过度产生，并且因此可以用于治疗纤维化，包含原发性或继发性纤维化，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症、肺纤维化和特发性肺纤维化(IPF)，以及局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。所述化合物可以进一步用于治疗不同形式的皮肤纤维化，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。所述化合物可以进一步用于治疗肺纤维化和特发性肺纤维化(IPF)，以及由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其它形式的损伤引起的肝瘢痕形成导致的肝纤维化。这种纤维化可以导致门静脉高压症，其中瘢痕形成扭曲通过肝的血流或肝硬化以及其它肝纤维化病症，所述其它肝纤维化病症包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)，其可以类似地通过本专利技术的化合物进行治疗。

技术实现思路

[0014]本专利技术提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N
‑
氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I、II和I(a)
‑
I(f)的结构和表1中所列出的结构表示。在各个实施例中，所述化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。
[0015]本专利技术进一步提供了一种药物组合物，其包括：化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N
‑
氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、
药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I、II和I(a)
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I(f)的结构和表1中所列出的结构表示；以及药学上可接受的载体。
[0016]本专利技术进一步提供了一种治疗受试者的纤维化、遏本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其由式(I)的结构表示：其中A环和B环各自独立地是单个或稠合的芳香族或杂芳香族环体系、或单个或稠合的C3‑
C
10
环烷基、或单个或稠合的C3‑
C
10
杂环；R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH；R8‑
SH；
‑
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O
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10
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(C3‑
C8环烷基)；R8‑
(C3‑
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N(R
10
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11
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10
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C5直链或支链C(O)
‑
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C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R
10
)(R
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)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状卤代烷基；C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫代烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1‑
C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3‑
C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；R3和R4各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH；R8‑
SH；
‑
R8‑
O
‑
R
10
；
‑
O
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R8‑
R
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C8环烷基)；R8‑
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C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；
‑
CH2CN；
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R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8‑
N(R
10
)(R
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)；R9‑
R8‑
N(R
10
)(R
11
)；B(OH)2；
‑
OC(O)CF3；
‑
OCH2Ph；NHC(O)
‑
R
10
；NHCO
‑
N(R
10
)(R
11
)；COOH；
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C(O)Ph；C(O)O
‑
R
10
；R8‑
C(O)
‑
R
10
；C(O)H；C(O)
‑
R
10
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C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R
10
)(R
11
)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫代烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1‑
C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3‑
C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R5不存在或是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH；R8‑
SH；
‑
R8‑
O
‑
R
10
；R8‑
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C8环烷基)；R8‑
(C3‑
C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；
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CH2CN；
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R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8‑
N(R
10
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‑
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‑
R
10
；NHCO
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N(R
10
)(R
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‑
C(O)Ph；C(O)O
‑
R
10
；R8‑
C(O)
‑
R
10
；C(O)H；C(O)
‑
R
10
；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R
10
)(R
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)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状卤代烷基；C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫代烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1‑
C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3‑
C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；R6和R7各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH；R8‑
SH；
‑
R8‑
O
‑
R
10
；R8‑
(C3‑
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C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；
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CH2CN；
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R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8‑
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10
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)；R9‑
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N(R
10
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)；B(OH)2；
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OCH2Ph；NHC(O)
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；NHCO
‑
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10
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C(O)Ph；C(O)O
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；R8‑
C(O)
‑
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；C(O)H；C(O)
‑
R
10
；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R
10
)(R
11
)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；CH(CF3)(NH
‑
R
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)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状卤代烷基；C1‑
C5直链或支链或C3‑
C8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫代烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：艾尼莫生物科技公司，
类型：发明
国别省市：