胶原蛋白1翻译抑制剂及其使用方法技术

本发明专利技术涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法，以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺、肝、肾、心脏和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；以及酒精性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。(NASH)。(NASH)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胶原蛋白1翻译抑制剂及其使用方法


[0001]本专利技术涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺、肝、肾、心脏和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；以及酒精性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

技术介绍

[0002]纤维结缔组织的形成是由于损伤或炎症引起的组织损伤后正常愈合过程的一部分。在此过程期间，包含巨噬细胞的激活的免疫细胞刺激成纤维细胞的增殖和激活，其进而沉积结缔组织。然而，结缔组织的异常或过度产生可能导致纤维材料的累积，使得其干扰组织的正常功能。纤维化生长可能增殖并侵入健康的周围组织，即使在原始损伤愈合之后亦如此。在修复或反应过程中发生的过度结缔组织的这种异常形成被称为纤维化。
[0003]许多药剂引起纤维化过程的激活并且响应于组织损伤、炎症和氧化应激而被释放。无论起始事件如何，所有纤维化疾病的共同特征是将组织驻留成纤维细胞转化成分泌I型胶原蛋白的产生ECM的肌成纤维细胞。当前程序通过抑制单一纤维化诱导信号来间接靶向肌成纤维细胞激活和胶原蛋白分泌。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式I的结构表示的化合物：其中A环和B环各自独立地是单一或稠合的芳族或杂芳族环体系(例如，A：苯基、噻吩、咪唑、吡唑、嘧啶、2
‑
、3
‑
或4
‑
吡啶、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、哒嗪或吡嗪；B：苯基、嘧啶、2
‑
、3
‑
或4
‑
吡啶、哒嗪或吡嗪、噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、吲唑)或单一或稠合的C3‑
C
10
环烷基(例如，A：吡咯烷
‑2‑
酮、B：双环[1.1.1]戊基、环丁基、环己基、环戊基)或单一或稠合的C3‑
C
10
杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、四氢
‑
2H
‑
吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷
‑2‑
酮)；R1是F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH(例如，CH2OH)；R8‑
SH；
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH3)；
‑
O
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3)；R8‑
(C3‑
C8环烷基)；R8‑
(C3‑
C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；
‑
CH2CN；
‑
R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8‑
N(R
10
)(R
11
)(例如，CH2‑
NH
‑
CH3、CH2‑
NH
‑
C(O)CH3、CH2‑
N(CH3)2)；R9‑
R8‑
N(R
10
)(R
11
)；B(OH)2；
‑
OC(O)CF3；
‑
OCH2Ph；NHC(O)
‑
R(例如，NHCO
‑
Ph、NHCO
‑
CH3)；NHC(O)
‑
R
10
(例如，NHCO
‑
CH3)；NHCO
‑
N(R
10
)(R
11
)；COOH；
‑
C(O)Ph；C(O)O
‑
R
10
；R8‑
C(O)
‑
R
10
；C(O)H；C(O)
‑
R
10
；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH
‑
Ph)；C(O)N(R
10
)(R
11
)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；NHSO2(R
10
)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1‑
C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3‑
C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；R2是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH(例如，CH2OH)；R8‑
SH；
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH3)；
‑
O
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3)；R8‑
(C3‑
C8环烷基)；R8‑
(C3‑
C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；
‑
CH2CN；
‑
R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8‑
N(R
10
)(R
11
)(例如，CH2‑
NH
‑
CH3、CH2‑
NH
‑
C(O)CH3、CH2‑
N(CH3)2)；R9‑
R8‑
N(R
10
)(R
11
)；B(OH)2；
‑
OC(O)CF3；
‑
OCH2Ph；NHC(O)
‑
R(例如，NHCO
‑
Ph、NHCO
‑
CH3)；NHC(O)
‑
R
10
(例如，NHCO
‑
CH3)；NHCO
‑
N(R
10
)(R
11
)；COOH；
‑
C(O)Ph；C(O)O
‑
R
10
；R8‑
C(O)
‑
R
10
；C(O)H；C(O)
‑
R
10
；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH
‑
Ph)；C(O)N(R
10
)(R
11
)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；NHSO2(R
10
)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、
乙基)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1‑
C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3‑
C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4
‑
二氧杂环己烷、2,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；R3是F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH；R8‑
SH；
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3)；R8‑
(C3‑
C8环烷基)；R8‑
(C3‑
C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；
‑
CH2CN；
‑
R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R
10
)(R
11
)(例如，吗啉、哌嗪)；R8‑
N(R
10
)(R
11
)；R9‑
R8‑
N(R
10
)(R
11
)；B(OH)2；
‑
OC(O)CF3；
‑
OCH2Ph；NHC(O)
‑
R
10
；NHCO
‑
N(R
10
)(R
11
)；COOH；
‑
C(O)Ph；C(O)O
‑
R
10
；R8‑
C(O)
‑
R
10
；C(O)H；C(O)
‑
R
10
；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O
‑
CH3)；C(O)N(R
10
)(R
11
)(例如，C(O)
‑
哌啶、C(O)
‑
吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)
‑
哌嗪)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1‑
C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1
‑
(甲基磺酰基)哌啶
‑4‑
氧基、1
‑
(甲基)哌啶
‑4‑
氧基、1
‑
(乙酮)哌啶
‑4‑
氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3‑
C
10
杂环(例如，哌嗪、1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪、1
‑
或4
‑
甲基哌嗪、1
‑
或4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪、1
‑
或4
‑
(甲基磺酰基)哌啶、2
‑
甲氧基
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙烯酮、、1
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酮、2
‑
(二甲基氨基)
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酮、2
‑
(二甲基氨基)
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙酮、2
‑
羟基
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙烯酮、N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰胺哌啶
‑4‑
醇、哌啶
‑3‑
醇、吗啉、3
‑
甲基吗啉、3
‑
羟基哌啶、四氢
‑
2H
‑
吡喃、四氢
‑
2H
‑
硫代吡喃1,1
‑
二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2
‑
α]吡嗪、6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷、2
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬烷、1
‑
(2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基)乙烯酮、2
‑
甲氧基
‑1‑
(2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基)乙烯酮、2,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸
‑1‑
酮、2
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的苄基；R4是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH；R8‑
SH；
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3)；R8‑
(C3‑
C8环烷基)；R8‑
(C3‑
C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；
‑
CH2CN；
‑
R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R
10
)(R
11
)(例如，吗啉、哌嗪)；R8‑
N(R
10
)(R
11
)；R9‑
R8‑
N(R
10
)(R
11
)；B(OH)2；
‑
OC(O)CF3；
‑
OCH2Ph；NHC(O)
‑
R
10
；NHCO
‑
N(R
10
)(R
11
)；COOH；
‑
C(O)Ph；C(O)O
‑
R
10
；R8‑
C(O)
‑
R
10
；C(O)H；C(O)
‑
R
10
；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O
‑
CH3)；C(O)N(R
10
)(R
11
)(例如，C(O)
‑
哌啶、C(O)
‑
吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)
‑
哌嗪)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1‑
C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1
‑
(甲基磺酰基)哌啶
‑4‑
氧基、1
‑
(甲
基)哌啶
‑4‑
氧基、1
‑
(乙酮)哌啶
‑4‑
氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3‑
C
10
杂环(例如，哌嗪、1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪、1
‑
或4
‑
甲基哌嗪、1
‑
或4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪、1
‑
或4
‑
(甲基磺酰基)哌啶、2
‑
甲氧基
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙烯酮、、1
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酮、2
‑
(二甲基氨基)
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酮、2
‑
(二甲基氨基)
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙酮、2
‑
羟基
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙烯酮、N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰胺哌啶
‑4‑
醇、哌啶
‑3‑
醇、吗啉、3
‑
甲基吗啉、3
‑
羟基哌啶、四氢
‑
2H
‑
吡喃、四氢
‑
2H
‑
硫代吡喃1,1
‑
二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2
‑
α]吡嗪、6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷、2
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬烷、1
‑
(2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基)乙烯酮、2
‑
甲氧基
‑1‑
(2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基)乙烯酮、2,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸
‑1‑
酮、2
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的苄基；或者R3和R4连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族(例如，环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；R5是H；R
20
；F；Cl；Br；I；CF3；
‑
C(O)Ph；C(O)
‑
R
10
；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R
10
)(R
11
)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1‑
C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3‑
C8杂环；经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的苄基；Q1是NH、S或O；G＝X是C＝O、C＝S、S＝O或SO2；R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R
10
)(例如，NH(CH3))；N(R
10
)(R
11
)；R
20
；C1‑
C5直链或支链的C1‑
C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8‑
R
10
(例如，CH2‑
OH、CH2CH2‑
OH)；C(O)
‑
R
10
(例如，C(O)
‑
甲基吡咯烷、C(O)
‑
甲基哌啶、C(O)
‑
CH3)；C1‑
C5经取代或未经取代的C(O)
‑
烷基(例如，C(O)
‑
CH2CH2‑
OCH3、C(O)
‑
CH3、C(O)
‑
CH2‑
N(CH3)2、C(O)
‑
CH2‑
CH2‑
N(CH3)2、C(O)
‑
CH2‑
OH)；C(O)
‑
R8‑
R
10
(例如，C(O)
‑
CH2CH2‑
OH)；C(O)
‑
经取代或未经取代的C3‑
C8杂环(例如，C(O)
‑
甲基吡咯烷、C(O)
‑
甲基哌啶)；C1‑
C5经取代或未经取代的SO2‑
烷基(例如，SO2‑
CH3)；C1‑
C5经取代或未经取代的C(O)
‑
NH
‑
烷基(例如，C(O)
‑
NH
‑
CH3)；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
O
‑
烷基(例如，C(O)
‑
O
‑
tBu)；C1‑
C5直链或支链烷氧基；
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3)；C1‑
C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)
‑
CH(CH3)2)；R8‑
芳基(例如，CH2‑
Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4
‑
吡啶)；或两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；R8是[CH2]
p
其中p介于1与10之间(例如，2)；R9是[CH]
q
、[C]
q
其中q介于2与10之间；R
10
和R
11
各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1‑
C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙
基、CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3)；C1‑
C5直链或支链烷氧基(例如，O
‑
CH3)；经取代或未经取代的C3‑
C8杂环(例如，1
‑
(甲基磺酰基)哌啶、1
‑
(甲基磺酰基)哌嗪、四氢
‑
2H
‑
吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1
‑
二氧化物、甲基
‑
吡咯烷、甲基
‑
哌啶)；C(O)
‑
烷基或S(O)2‑
烷基；或者R
10
和R
11
连接以形成经取代或未经取代的C3‑
C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1
‑
甲基氮杂环丁烷)；R
20
由以下结构表示：其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1‑
C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
烷基(例如，C(O)
‑
CH3、C(O)
‑
CH2‑
O
‑
CH3)；SO2‑
烷基(例如，SO2‑
CH3)；C(O)
‑
NH
‑
烷基；C1‑
C5直链或支链烷基
‑
OH(例如，C(CH3)2CH2‑
OH、CH2CH2‑
OH)；C3‑
C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1‑
C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R
10
)(R
11
)；芳基；苯基；杂芳基；C3‑
C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；n和l各自独立地是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；m和k各自独立地是介于0与3之间的整数(例如，0)；或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N
‑
氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。2.根据权利要求1所述的化合物，其由以下结构表示：
3.一种由式II的结构表示的化合物：其中A环是单一或稠合的芳族或杂芳族环体系(例如，苯基、噻吩、咪唑、吡唑、嘧啶、2
‑
、3
‑
或4
‑
吡啶、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、哒嗪或吡嗪)或单一或稠合的C3‑
C
10
环烷基(例如，吡咯烷
‑2‑
酮)或单一或稠合的C3‑
C
10
杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、四氢
‑
2H
‑
吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷
‑2‑
酮)；R1是F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH(例如，CH2OH)；R8‑
SH；
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH3)；
‑
O
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3)；R8‑
(C3‑
C8环烷基)；R8‑
(C3‑
C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；
‑
CH2CN；
‑
R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8‑
N(R
10
)(R
11
)(例如，CH2‑
NH
‑
CH3、CH2‑
NH
‑
C(O)CH3、CH2‑
N(CH3)2)；R9‑
R8‑
N(R
10
)(R
11
)；B(OH)2；
‑
OC(O)CF3；
‑
OCH2Ph；NHC(O)
‑
R(例如，NHCO
‑
Ph、NHCO
‑
CH3)；NHC(O)
‑
R
10
(例如，NHCO
‑
CH3)；NHCO
‑
N(R
10
)(R
11
)；COOH；
‑
C(O)Ph；C(O)O
‑
R
10
；R8‑
C(O)
‑
R
10
；C(O)H；C(O)
‑
R
10
；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH
‑
Ph)；C(O)N(R
10
)(R
11
)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；NHSO2(R
10
)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1‑
C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的
至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3‑
C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；R2是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH(例如，CH2OH)；R8‑
SH；
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH3)；
‑
O
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3)；R8‑
(C3‑
C8环烷基)；R8‑
(C3‑
C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；
‑
CH2CN；
‑
R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8‑
N(R
10
)(R
11
)(例如，CH2‑
NH
‑
CH3、CH2‑
NH
‑
C(O)CH3、CH2‑
N(CH3)2)；R9‑
R8‑
N(R
10
)(R
11
)；B(OH)2；
‑
OC(O)CF3；
‑
OCH2Ph；NHC(O)
‑
R(例如，NHCO
‑
Ph、NHCO
‑
CH3)；NHC(O)
‑
R
10
(例如，NHCO
‑
CH3)；NHCO
‑
N(R
10
)(R
11
)；COOH；
‑
C(O)Ph；C(O)O
‑
R
10
；R8‑
C(O)
‑
R
10
；C(O)H；C(O)
‑
R
10
；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH
‑
Ph)；C(O)N(R
10
)(R
11
)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；NHSO2(R
10
)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1‑
C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3‑
C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3‑
C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4
‑
二氧杂环己烷、2,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；R3是N(R
10
)(R
11
)(例如，吗啉、哌嗪)或经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3‑
C
10
杂环(例如，哌嗪、1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪、1
‑
或4
‑
甲基哌嗪、1
‑
或4
‑
(甲基磺酰基)哌嗪、1
‑
或4
‑
(甲基磺酰基)哌啶、2
‑
甲氧基
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙烯酮、、1
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酮、2
‑
(二甲基氨基)
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酮、2
‑
(二甲基氨基)
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙酮、2
‑
羟基
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙烯酮、N
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰胺哌啶
‑4‑
醇、哌啶
‑3‑
醇、吗啉、3
‑
甲基吗啉、3
‑
羟基哌啶、四氢
‑
2H
‑
吡喃、四氢
‑
2H
‑
硫代吡喃1,1
‑
二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2
‑
α]吡嗪、6
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚烷、2
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬烷、1
‑
(2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基)乙烯酮、2
‑
甲氧基
‑1‑
(2,6
‑
二氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基)乙烯酮、2,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸
‑1‑
酮、2
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬烷)；R4是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8‑
OH；R8‑
SH；
‑
R8‑
O
‑
R
10
(例如，CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3、CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH3)；R8‑
(C3‑
C8环烷基)；R8‑
(C3‑
C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；
‑
CH2CN；
‑
R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R
10
)(R
11
)(例如，吗啉、哌嗪)；R8‑
N(R
10
)(R
11
)；R9‑
R8‑
N(R
10
)(R
11
)；B(OH)2；
‑
OC(O)CF3；
‑
OCH2Ph；NHC(O)
‑
R
10
；NHCO
‑
N(R
10
)(R
11
)；COOH；
‑
C(O)Ph；C(O)O
‑
R
10
；R8‑
C(O)
‑
R
10
；C(O)H；C(O)
‑
R
10
；C1‑
C5直链或支链C(O)
‑
卤代烷基；
‑
C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O
‑
CH3)；C(O)N(R
10
)(R
11
)(例如，C(O)
‑
哌啶、C(O)
‑
吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)
‑
哌嗪)；SO2R；SO2N(R
10
)(R
11
)；CH(CF3)(NH
‑
R
10
)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1‑
C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1‑
C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1‑
C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1
‑
(甲基磺酰基)哌啶
‑4‑
氧基、1
‑
(甲
基)哌啶
‑4‑
氧基、1
‑
(乙酮)哌啶
‑4‑
氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1‑
C5直链或支链硫烷氧基；C1‑
C5直链或支链卤代烷氧基；C1‑
C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：艾尼莫生物科技公司，
类型：发明
国别省市：