本发明专利技术公开了(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，先在醋酸作用下使丙二腈与亚硝酸钠进行肟化反应，得到化合物A，然后在碱性条件下使化合物A与溴乙烷或硫酸二乙酯进行Williamson合成，得到化合物B，再使化合物B与氨水进行脒化反应，得到化合物C，接着使化合物C与硫氰酸钾进行环化反应关环，得到化合物D，最后使化合物D在强碱的作用下水解，得到(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。本发明专利技术的合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小，且产品纯度可达99%，为后续的高纯度头孢洛林的合成提供了保证。
【技术实现步骤摘要】
,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法【专利摘要】本专利技术公开了,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，先在醋酸作用下使丙二腈与亚硝酸钠进行肟化反应，得到化合物A，然后在碱性条件下使化合物A与溴乙烷或硫酸二乙酯进行Williamson合成，得到化合物B，再使化合物B与氨水进行脒化反应，得到化合物C，接着使化合物C与硫氰酸钾进行环化反应关环，得到化合物D，最后使化合物D在强碱的作用下水解，得到,2,4-噻二唑-3-乙酸。本专利技术的合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小，且产品纯度可达99%，为后续的高纯度头孢洛林的合成提供了保证。【专利说明】(Z)-5-氨基-α -(乙氧亚氨基)-1,2, 4-噻二唑-3-乙酸的制备方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及(Z)-5-氨基- α _(乙氧亚氨基)_1，2，4_噻二唑-3-乙酸的制备方法。
技术介绍
头孢洛林是一种第五代头孢菌素类抗生素，它对于包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的革兰氏阳性菌具有强大的抗菌作用，同时保持了与最近几代头孢菌素相当的抗革兰氏阳性菌活性，因此其7-侧链合成工业化具有重要意义。现有合成路线以2-氰基乙酰胺为原料，先与亚硝酸钠肟化，然后乙氧基化再进行脱水，最后再与氨水加成、溴代、环化、水解得到产品，该路线长，步骤多，而且要用到毒性较大的三氯氧磷，对环境目标较大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种(Ζ)-5_氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，该方法合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案包括以下步骤:I)在O~5°C下，向反应容器中加入丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠，反应3~5h，得反应产物A，其中丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠的摩尔比为1: (I~2): (2~3): (2~4);调节反应产物A的pH值为2，然后加入溶剂进行萃取，再将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物A ；2)在保护性气氛的保护下和O~5°C的温度下，向反应容器中加入化合物A和三乙胺，搅拌后加入溴乙烷或硫酸二乙酯，反应3~3.5h，得到反应产物B，其中化合物A和三乙胺的摩尔比为1: (2~3)，溴乙烷或硫酸二乙酯与化合物A的摩尔比为(2~3):1 ;向反应产物B中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物B ；3)在-5~0°C下，按摩尔比为1: (3~5): (5~6)向反应容器中加入化合物B、浓氨水和无水乙醇，反应3.5~4h，得反应产物C，向反应产物C中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物C ；4)在-5~(TC下，按Imol: (20~25) g: (3~4)mol的比例向反应容器中加入化合物C、无水甲醇和三乙胺，搅拌后降温至-15~-10°C，加入溴素，再经搅拌后加入硫氰化钾，然后升温至-5~0°C，反应2~3h，得反应产物D，其中加入的化合物C、溴素和硫氰化钾的摩尔比为1: (2~3): (2~4);过滤反应产物D，滤饼经淋洗、真空干燥后，得化合物D ;5)按Imol: (2~3)mol: (23~30) g的比例向反应容器中加入化合物D、氢氧化钠和水，在50~55°C下反应3~5h，得反应产物E，调节反应产物E的pH值为1，再用溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得粗品，将粗品重结晶，得到(Z)-5_氨基-α_(乙氧亚氨基)-1, 2，4-噻二唑-3-乙酸。所述的化合物A的结构式如(II )所示:【权利要求】1.一种(Z) -5-氨基-α -(乙氧亚氨基)-1, 2，4-噻二唑_3_乙酸的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: 1)在O~5°C下，向反应容器中加入丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠，反应3~5h，得反应产物A，其中丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠的摩尔比为1: (1~2): (2~3): (2~4);调节反应产物A的pH值为2，然后加入溶剂进行萃取，再将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物A ; 2)在保护性气氛的保护下和O~5°C的温度下，向反应容器中加入化合物A和三乙胺，搅拌后加入溴乙烷或硫酸二乙酯，反应3~3.5h，得到反应产物B，其中化合物A和三乙胺的摩尔比为1: (2~3)，溴乙烷或硫酸二乙酯与化合物A的摩尔比为(2~3):1 ;向反应产物B中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物B ； 3)在-5~0°C下，按摩尔比为1:(3~5): (5~6)向反应容器中加入化合物B、浓氨水和无水乙醇，反应3.5~4h，得反应产物C，向反应产物C中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物C ； 4)在-5~(TC下，按Imol:(20~25) g: (3~4) mo I的比例向反应容器中加入化合物C、无水甲醇和三乙胺，搅拌后降温至-15~-10°C，加入溴素，再经搅拌后加入硫氰化钾，然后升温至-5~0°C，反应2~3h，得反应产物D，其中加入的化合物C、溴素和硫氰化钾的摩尔比为1: (2~3): (2~4);过滤反应产物D，滤饼经淋洗、真空干燥后，得化合物D ； 5)按Imol:(2~3)mol: (23~30) g的比例向反应容器中加入化合物D、氢氧化钠和水，在50~55°C下反应3~5h，得反应产物E，调节反应产物E的pH值为I，再用溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得粗品，将粗品重结晶，得到(Z)-5_氨基-α_(乙氧亚氨基)-1，2，4_噻二唑-3-乙酸。2.根据权利要求1所述的(Z)-5-氨基-α -(乙氧亚氨基)-1, 2，4_噻二唑_3_乙酸的制备方法，其特征在于:所述的化合物A的结构式如(II )所示: 3.根据权利要求1或2所述的-5-氨基-α -(乙氧亚氨基)-1, 2，4_噻二唑_3_乙酸的制备方法，其特征在于:所述的步骤I)、步骤2)和步骤5)中萃取所使用的溶剂为乙酸乙酯，所述的步骤3)中萃取所用的溶剂为二氯甲烷。4.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α -(乙氧亚氨基)-1, 2，4_噻二唑_3_乙酸的制备方法，其特征在于:所述的步骤I)、步骤2)、步骤3)和步骤5)中减压旋蒸脱除溶剂是在30~40°C水浴和0.06~0.08MPa真空度的旋转蒸发仪中脱干溶剂。5.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α -(乙氧亚氨基)-1, 2，4_噻二唑_3_乙酸的制备方法，其特征在于:所述的步骤I)中用浓盐酸调节反应产物A的pH值； 所述的步骤2)中的保护性气氛为氮气或惰性气体。6.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α -(乙氧亚氨基)-1, 2，4_噻二唑_3_乙酸的制备方法，其特征在于:所述的步骤2)和步骤4)中的搅拌时间为I~2h。7.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α -(乙氧亚氨基)-1, 2，4_噻二唑_3_乙酸的制备方法，其特征在于:所述的步骤2)中加入溴乙烷或硫酸二乙酯后先升至室温，使溴乙烷或硫酸二乙酯溶解，再降至O~5°C，并在O~5°C下反应3~3.5h。8.根据权利要求1或2所述的(Z)-5-氨基-α -(乙氧亚氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种(Z)?5?氨基?α?(乙氧亚氨基)?1,2,4?噻二唑?3?乙酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1）在0～5℃下，向反应容器中加入丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠，反应3～5h，得反应产物A，其中丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:(1～2):(2～3):(2～4)；调节反应产物A的pH值为2，然后加入溶剂进行萃取，再将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物A；2）在保护性气氛的保护下和0～5℃的温度下，向反应容器中加入化合物A和三乙胺，搅拌后加入溴乙烷或硫酸二乙酯，反应3～3.5h，得到反应产物B，其中化合物A和三乙胺的摩尔比为1:(2～3)，溴乙烷或硫酸二乙酯与化合物A的摩尔比为(2～3):1；向反应产物B中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物B；3）在?5～0℃下，按摩尔比为1:(3～5):(5～6)向反应容器中加入化合物B、浓氨水和无水乙醇，反应3.5～4h，得反应产物C，向反应产物C中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物C；4）在?5～0℃下，按1mol:(20～25)g:(3～4)mol的比例向反应容器中加入化合物C、无水甲醇和三乙胺，搅拌后降温至?15～?10℃，加入溴素，再经搅拌后加入硫氰化钾，然后升温至?5～0℃，反应2～3h，得反应产物D，其中加入的化合物C、溴素和硫氰化钾的摩尔比为1:(2～3):(2～4)；过滤反应产物D，滤饼经淋洗、真空干燥后，得化合物D；5）按1mol:(2～3)mol:(23～30)g的比例向反应容器中加入化合物D、氢氧化钠和水，在50～55℃下反应3～5h，得反应产物E，调节反应产物E的pH值为1，再用溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得粗品，将粗品重结晶，得到(Z)?5?氨基?α?(乙氧亚氨基)?1,2,4?噻二唑?3?乙酸。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王作弟，
申请(专利权)人：陕西思尔生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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