＊＊＊ 式Ⅰ化合物以及其制药上可接受的盐类，其中Ｒ↑［１］为式Ｇ↑［１］，Ｇ↑［２］，Ｇ↑［３］，Ｇ↑［４］或Ｇ↑［５］的基团，Ｒ↑［２］为氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以任意地被一或多个取代基取代，优选０－３个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，三氟甲基，氰基和ＳＯｇ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基的基团，其中ｇ为０，１或２；Ｒ↑［３］为（ＣＨ↓［２］）ｍＢ，其中ｍ为０，１，２或３，且Ｂ为氢，苯基，萘基，或环中含有１－４个杂原子的５－或６－元杂环芳基基团（例如，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，＊唑基，异＊唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基等），并且前述的每一个芳基和杂环芳基基团可以任意地被一或多个取代基，优选０－３个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，三氟甲基，氰基，羟基，ＣＯＯＨ和ＳＯｇ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基的基团取代，其中ｇ为０，１或２；Ｚ为ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地选自氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和三氟甲基；或Ｚ可以是上述Ｂ定义中所提及的芳基或杂芳基基团之一，并且其中Ｚ环上两个与Ａ环相邻的环成员亦是Ａ环的成员；Ｘ为氢，氯，氟，溴，碘，氰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，羟基，三氟甲基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，－ＳＯｇ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中ｇ为０，１或２，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］或ＣＯＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］；每一个Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立选自Ｒ↑［２］定义中所例举的基团；或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］与和经们相连的氮原子一起形成５－至７－元环，其可以含有０－４个选自氮，硫和氧的杂原子；ｎ为０，１，２，３或４，且虚线表示任意的双键；Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１３］，Ｅ，ｐ和ｘ如说明书中定义，条件是当Ｚ为杂环芳基基团时ｎ必须为１。这些化合物是５－ＨＴ↓［１Ａ］和／或５－ＨＴ↓［１Ｄ］受体选择性的拮抗剂（激动剂），因此可用于作为精神治疗剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,它们的制备以及作为5-ht的制作方法
本专利技术涉及内酰胺衍生物，制备它们的方法和制备它们的中间体，含有它们的药物组合物，并涉及它们的药用用途。本专利技术化合物包括5-羟色胺1(5-HT1)受体，尤其是5-HT1A和/或5-HT1D受体之中的一个或两个的选择性拮抗剂(激动剂)。它们可用于治疗和预防偏头痛，抑郁以及其它与5-HT1激动剂或拮抗剂有关的失调。公开于1991年6月26日的欧洲专利公开434,561中提到了7-烷基，烷氧基和羟基取代的-1-(4-取代-1-哌嗪基)-萘。该化合物被提及作为5-HT1激动剂和拮抗剂，用来治疗偏头痛，抑郁，焦虑，精神分裂症，紧张和疼痛。公开于1989年11月23日的欧洲专利公开343,050中提到了7-未取代的，卤代的和甲氧基取代的-1-(4-取代-1-哌嗪基)-萘，该化合物用作5-HT1A配体治疗剂。Glennon等人在他们的文章“5-HT1D5-羟色胺受体”，临床药物研究进展，22,2536(1991)中提到了7-甲氧基-1-(1-取代-1-哌嗪基)-萘，该化合物用作5-HT1的配体。Glennon的文章“5-羟胺受体临床暗示”，神经科学和行为综述，14,35-47(1990)提到了与5-羟色胺受体有关的药理作用，包括食欲减退，温度调节，心血管/低血压效应，睡眠，精神病，焦虑，抑郁，噁心，呕吐，Alzheimers疾病，Parkinsons疾病和Huntingtons疾病。与5-HT1受体有高亲和力的配体被认为具有治疗价值，可以用来治疗由5-羟色胺失调引起的人类疾病。公开于1995年11月30日的世界专利申请WO95/31988中提到了联合使用5-HT1D拮抗剂和5-HT1A拮抗剂在治疗CNS失调方面的用途，这些失调包括抑郁，扩散性焦虑，恐慌，广场恐怖，社会恐怖，强迫观念与行为症，创伤后的紧张与失调，记忆失调，食欲缺乏和食欲过盛，Parkinsons疾病，迟发性运动障碍，内分泌失调，如高催乳激素血，血管痉挛(特别是脑脉管系统)以及高血压，胃肠道失调，其中的动力和分泌有所改变，以及性功能失调。G.Maura等人在神经化学杂志，66(1),pp203-209(1996)中提出，给予5-HT1A受体或5-HT1A和5-HT1D受体选择性的激动剂对于治疗人类小脑运动失调(一种多面的综合症)具有很大的改进，该病目前尚无有效的治疗方法。本专利技术涉及下述的式Ⅰ化合物以及其制药上可接受的盐类， 其中R1为下述具式G1,G2,G3,G4或G5的基团， 其中E为氧，硫，SO或SO2；R6和R7各自独立地为氢，(C1-C6)烷基，芳基，其中的芳基基团为苯基或萘基，以及杂环芳基-(CH2)q，其中杂环芳基基团选自吡啶基，嘧啶基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噁唑基和苯并异噻唑基，且q为0,1,2,3或4，并且其中所述的芳基或和杂芳基基团可以任意地被一或多个取代基取代，优选0-3个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基和SOg(C1-C6)烷基的基团，其中g为0,1或2；或R6和R7一起形成2-4个原子的碳链；X为0-8；每个R13独立地为(C1-C4)烷基，(C1-C4)亚甲基桥，该桥由G1或G2的哌嗪环或哌啶环上的一个环碳原子与G1哌嗪环或哌啶环上具有可连接部位的同一或另一个环上的环碳原子或氮原子或具有可连接部位的R6环碳原子形成；R8选自氢和(C1-C3)烷基；R9选自氢和(C1-C6)烷基；或R8和R9和它们相连的氮原子一起形成5-至7-元环；p为1,2或3；R2为氢，(C1-C4)烷基，苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以任意地被一或多个取代基取代，优选0-3个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基和SOg(C1-C6)烷基的基团，其中g为0,1或2；R3为(CH2)mB，其中m为0,1,2或3，且B为氢，苯基，萘基，或环中含有1-4个杂原子的5-或6-元杂环芳基基团(例如，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基等)，并且前述的每一个芳基和杂环芳基基团可以任意地被一或多个取代基，优选0-3个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，氰基，羟基，COOH和SOg(C1-C6)烷基的基团取代，其中g为0,1或2；Z为CR4R5，其中R4和R5各自独立地选自氢，(C1-C6)烷基和三氟甲基；或Z可以是上述B定义中所提及的芳基或杂芳基基团之一，并且其中Z环上两个与A环相邻的环成员亦是A环的成员；X为氢，氯，氟，溴，碘，氰基，(C1-C6)烷基，羟基，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，-SOg(C1-C6)烷基，其中g为0,1或2，CO2R10或CONR11R12；每一个R10,R11和R12独立选自R2定义中所例举的基团；或R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成5-至7-元环，其可以含有0-4个选自氮，硫和氧的杂原子，例如，其中NR11R12为吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，三唑基，四唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，六亚甲基亚胺基，二氮杂基，氧氮杂基，硫氮杂基，氧杂二氮杂基，硫二氮杂基或三氮杂基；n为0,1,2,3或4，且虚线表示任意的双键；条件是当Z为杂环芳基基团时n必须为1。下列是基团G1和G2的更详细的说明。 G1-aG1-b G1-c G1-dG1-e G1-f G1-gG1-h G2-a本专利技术还涉及药学上可接受的式Ⅰ化合物的酸加成盐。用来制备前述本专利技术碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些可形成非毒性酸加成盐的酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，以及pamoate。本专利技术还涉及式Ⅰ化合物的碱加成盐。可以用来制备本身性质为酸性的式Ⅰ化合物的药学上可接受的碱加成盐的化学碱类物质是那些可与上述化合物形成非毒性碱加成盐的物质，这些非毒性的碱加成盐包括但不限于那些衍生自药学上可接受的阳离子的盐，如碱金属阳离子(如，钾和钠)以及碱土金属阳离子(如钙和镁)，铵或水溶性胺加成盐，如N-甲基葡糖胺-(meglumine)，以及低级烷醇胺盐和其它药学上可接受的有机胺的碱加成盐。本专利技术化合物包括式Ⅰ化合物所有的立体异构体和光学异构体(如S和R对映体)，以及外消旋体，非对映异构体，以及这些异构体的其它混合物。除非另有说明，这里提到的烷基和链烯基团以及这里提到的其它烷基基团(例如烷氧基)可以是直链的或支链的，也可以是环状的(例如，环丙基，环丁基，环戊基，或环己基)或可以是直链的或支链的并含有环状基团。除非另有说明，卤素包括氟，氯，溴和碘。优选式Ⅰ化合物包括那些化合物，其中R为哌嗪。优选式Ⅰ化合物还包括那些化合物，其中Z为CH2。优选式Ⅰ化合物还包括那些化合物，其中n为2或3。。优选式Ⅰ化合物包括那些化合物，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
以下描述的式Ⅰ化合物以及其制药上可接受的盐类，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为下述具式Ｇ↑［１］，Ｇ↑［２］，Ｇ↑［３］，Ｇ↑［４］或Ｇ↑［５］的基团，＊＊＊其中Ｅ为氧，硫，ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独 立地为氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，［（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）烷基］芳基，其中的芳基基团为苯基或萘基，以及杂环芳基－（ＣＨ↓［２］）ｑ，其中杂环芳基基团选自吡啶基，嘧啶基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并异恶唑基和苯并异噻唑基，且ｑ为０，１，２，３或４，并且其中所述的芳基或和杂芳基基团可以任意地被一或多个独立地选自氯，氟，溴，碘，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，三氟甲基，氰基和ＳＯｇ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基的基团取代，其中ｇ为０，１或２；或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］一起形成２－４个原子的碳链；Ｘ为０－８；每个Ｒ↑［１３］独立地为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）亚甲基桥，该桥由Ｇ↑［１］或Ｇ↑［２］的哌嗪环或哌啶环上的一个环碳原子与Ｇ↑ ［１］哌嗪环或哌啶环上具有可连接部位的同一或另一个环上的环碳原子或氮原子或具有可连接部位的Ｒ↑［６］环碳原子形成；Ｒ↑［８］选自氢和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；Ｒ↑［９］选自氢和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；或Ｒ↑［８］和 Ｒ↑［９］与和它们相连的氮原子一起形成一个５－至７－元环；ｐ为１，２或３；Ｒ↑［２］为氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以任意地被一或多个取代基取代，优选０－３个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘， （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，三氟甲基，氰基和ＳＯｇ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基的基团，其中ｇ为０，１或２；Ｒ↑［３］为（ＣＨ↓［２］）ｍＢ，其中ｍ为０，１，２或３，且Ｂ为氢，苯基，萘基，或环中含有 １－４个杂原子的５－或６－元杂环芳基基团（例如，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，＊唑基，异＊唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基等），并且前述的每一个芳基和杂环芳基基团可以任意地被一或多个取代基，优选０－３个取代基且独立地选自氯，氟，溴，碘，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，三氟甲基，氰基，羟基，ＣＯＯＨ和ＳＯｇ（...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：HR霍华德，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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